為了搞懂神經(jīng)元之間如何連接，科學(xué)家們竟然解剖了 9000 多個果蠅大腦？！

斯坦福大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)的大牛駱利群團(tuán)隊(duì)，真就干了這件事兒，其研究成果刊登在《Neuron》。

人的大腦就像是個極其精密復(fù)雜的通信網(wǎng)絡(luò)。它擁有近 860 億個神經(jīng)元，他們之間有近一百萬億個連接（10 的 14 次方）。

神經(jīng)元之間的精準(zhǔn)連接，是所有神經(jīng)系統(tǒng)功能的基礎(chǔ)。人類也得以通過這些連接感知外部世界，并采取相應(yīng)的行動。

但要是中間出現(xiàn)差錯，大腦就會宕機(jī)出 bug，嚴(yán)重者還會導(dǎo)致智力障礙、自閉癥等疾病。

于是乎，為了搞懂背后的機(jī)制，這個團(tuán)隊(duì)前后花了 20 多年，還解剖了 9000 多個果蠅大腦。

解剖 9000 多個果蠅大腦

前面提到，神經(jīng)系統(tǒng)異常復(fù)雜。一個成年人的大腦會形成一百萬億次神經(jīng)元連接；即便像果蠅這種簡單的生物體，它的大腦中也有近 20 萬神經(jīng)元，形成一千萬個連接。

時至今日，大腦主要蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和突觸連接機(jī)制已經(jīng)揭示，主要發(fā)現(xiàn)了兩種指導(dǎo)神經(jīng)元布線的分子——

轉(zhuǎn)錄因子和細(xì)胞表面蛋白（CSP）。

轉(zhuǎn)錄因子，作為指揮官，位于細(xì)胞核內(nèi)，決定著細(xì)胞的形態(tài)和功能；而 CSP，則是通過與細(xì)胞環(huán)境相互作用來執(zhí)行指令。

于是乎，科學(xué)家就推測，轉(zhuǎn)錄因子通過調(diào)節(jié) CSP 表達(dá)來控制神經(jīng)元的布線，即神經(jīng)元之間的精準(zhǔn)連接。

但過去，這種因果關(guān)系僅在少數(shù)孤立的案例中得到驗(yàn)證。

而且據(jù)科學(xué)網(wǎng)報道，本次研究共同一作謝琦婧還表示， 也不清楚轉(zhuǎn)錄因子是通過調(diào)節(jié)哪些細(xì)胞的表面蛋白來發(fā)號施令。

早在 20 年前，該團(tuán)隊(duì)就發(fā)現(xiàn)有種轉(zhuǎn)錄因子——嗅覺感知因子Acj6，可以控制一部分觸覺投射神經(jīng)元的精準(zhǔn)連接，但缺少直接測定蛋白表達(dá)的方法。

而又在兩年前，另一位共同一作李介夫解決了這一難題，他們開發(fā)了一種可標(biāo)記細(xì)胞蛋白的方法，用定量質(zhì)譜策略來鑒定蛋白質(zhì)。

基于這種方法，以 Acj6 為對象，團(tuán)隊(duì)這次終于搞清楚了它是如何通過調(diào)節(jié) CSP 的表達(dá)，來控制果蠅嗅覺投射神經(jīng)元（PNs）的精確樹突靶向的。

首先，他們首先在野生型和突變型中在 PNs 進(jìn)行了細(xì)胞表面蛋白組定量分析。

并通過蛋白組信息遺傳篩選，確定了許多執(zhí)行 Acj6 連接指示的 PN 表面蛋白。

這些蛋白包括了典型的細(xì)胞粘附分子，以及以前沒被發(fā)現(xiàn)有關(guān)的蛋白，如機(jī)械敏感離子通道 Piezo。

綜合遺傳分析顯示，Acj6 在不同類型的 PN 中采用了獨(dú)特的細(xì)胞表面蛋白集進(jìn)行樹突定向，而 Acj6 聯(lián)合表達(dá)可以拯救 Acj6 突變體的表型，其效力和廣度高于單個執(zhí)行器的表達(dá)。

換言之， Acj6 通過表面蛋白的不同組合表達(dá)來控制不同神經(jīng)元類型的布線特異性。

值得一提的是，據(jù)科學(xué)網(wǎng)報道，謝琦婧透露，為了得到足夠多的樣品，她在團(tuán)隊(duì)幫助下耗費(fèi)數(shù)月時間，解剖了不下 9000 只果蠅的大腦。

除此之外，他們還展示了神經(jīng)元表面蛋白間的遺傳相互作用模式。

駱利群團(tuán)隊(duì)

這篇論文來自是斯坦福大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)駱利群實(shí)驗(yàn)室。

共同一作分別兩位博士謝琦婧和李介夫，唯一通訊作者為駱利群。

他 15 歲考入中科大少年班，畢業(yè)時以獲得了郭沫若獎學(xué)金。

畢業(yè)后他前往美國布蘭迪斯大學(xué)生物系攻讀博士，并在 UCS 做博士后研究。

1996 年，他在斯坦福生物系開設(shè)了實(shí)驗(yàn)室，研究成年人的神經(jīng)回路是如何組織起來執(zhí)行特定功能的，以及發(fā)育過程如何組裝。

2012 年，他被雙雙評為美國國家科學(xué)院院士、美國藝術(shù)與科學(xué)院院士。

他撰寫的《神經(jīng)生物學(xué)原理》被廣泛用于世界各地的本科和研究生課程。

他曾擔(dān)任 Neuron、eLife、Annual Review of Neuroscience、Cell、PNAS 等多個科學(xué)期刊的編委。

對于本次研究的意義，作者表示，為接下來研究轉(zhuǎn)錄因子功能與機(jī)理提出一個新策略和方法。

一方面，可以更好了解人類以及其他動物大腦，如何生長發(fā)育；另一方面，也幫助人們了解哪些基因突變會帶來疾病，從而進(jìn)行預(yù)防和治療。