原文作者：Aki Stubb、Sara A. Wickström（赫爾辛基大學(xué)）

一項(xiàng)針對斑馬魚幼魚的研究顯示，其皮膚的上皮細(xì)胞能在不復(fù)制 DNA 的情況下發(fā)生牽張力引導(dǎo)的細(xì)胞分裂。這種機(jī)制能使細(xì)胞迅速擴(kuò)增，幫助上皮細(xì)胞覆蓋快速生長的生物體表面。

我們的身體和器官有一道物理和生物化學(xué)屏障，這道屏障由外層的上皮組織構(gòu)成。為了發(fā)揮這種至關(guān)重要的屏障功能，上皮組織必須迅速適應(yīng)器官或生物體體積的動(dòng)態(tài)變化，同時(shí)保證上皮組織結(jié)構(gòu)的完整性。陳振輝等人 [ 1 ] 在《自然》上撰文報(bào)道，斑馬魚幼魚皮膚中的一群表面上皮細(xì)胞（surface epithelial cell，SEC）會(huì)在生物體發(fā)育過程中出現(xiàn)一種非典型的細(xì)胞分裂機(jī)制——這種分裂機(jī)制并不涉及基因組的復(fù)制。

直觀上，上皮組織的擴(kuò)張必須與器官或生物體的生長速度完全匹配——這似乎是顯而易見的事。但對這一過程內(nèi)在機(jī)制的研究才剛剛起步。對小鼠皮膚上皮的研究表明，機(jī)械張力能觸發(fā)上皮干細(xì)胞的協(xié)同分裂 [ 2,3 ] ，而細(xì)胞擁擠造成的橫向壓縮則讓它們朝著不再分裂的終末分化細(xì)胞發(fā)展 [ 4 ] 。在這些過程的共同作用下，表皮的擴(kuò)張能與下層組織的生長需求相匹配。然而，研究人員一直沒能在活體內(nèi)對這種機(jī)械力控制的生長過程進(jìn)行定量分析。

對于發(fā)育中的斑馬魚幼魚來說，它們的表面上皮在許多方面都類似于哺乳動(dòng)物胚胎的表面上皮。兩者都是由基底祖細(xì)胞（即位于上皮組織底層的 SEC 前體細(xì)胞）組成的多層結(jié)構(gòu)，這些祖細(xì)胞能分化成基底上皮細(xì)胞。但是，哺乳動(dòng)物表面上皮的最外層有一層厚厚的、不透明的死細(xì)胞殘余物，也叫角化細(xì)胞，而斑馬魚的這個(gè)表層由分化的 SEC 活細(xì)胞組成，并被黏液覆蓋 [ 5 ] 。這使得這些極小的幼魚通體透明，為高分辨率光學(xué)顯微鏡的周身觀測提供了絕佳條件。

陳振輝等人利用斑馬魚皮膚的這一特性，同時(shí)結(jié)合了名為 Palmskin 的多顏色活細(xì)胞標(biāo)記的巧妙策略——該策略由團(tuán)隊(duì)在 Brainbow 技術(shù) [ 5 ] 的基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)而得到。在 Palmskin 中，多種熒光蛋白組合能在 SEC 中特異性表達(dá)，使作者能夠分析細(xì)胞形狀、追蹤細(xì)胞譜系，從而研究它們在機(jī)體發(fā)育過程中的動(dòng)態(tài)變化。

隨著斑馬魚幼魚的生長，其所需的表皮覆蓋也會(huì)等比例增加。之前的研究表明，這些需求完全是通過基底干細(xì)胞或祖細(xì)胞的分裂來滿足的，而且終末分化的 SEC 不再進(jìn)行分裂 [ 6,7 ] 。但是陳振輝等人卻觀察到大量的 SEC 分裂，而且這些分裂具有方向性——沿著胚胎生長軸的前 - 后方向進(jìn)行。

與之前的研究相呼應(yīng)的是，該小組并未觀察到 DNA 復(fù)制。但他們發(fā)現(xiàn)，SEC 仍可以在不復(fù)制其基因組的情況下進(jìn)行兩輪分裂，最多產(chǎn)生四個(gè)子細(xì)胞。在這些分裂過程中，DNA 含量和細(xì)胞大小會(huì)成比例下降。作者稱這種分裂模式為 "無合成分裂"（asynthetic fission），因?yàn)樗鼘铣尚录?xì)胞組分的需求似乎降到了最低（見圖 1）。

圖 1｜無合成分裂。斑馬魚幼魚有一個(gè)快速生長期，此時(shí)其皮膚的表面上皮細(xì)胞（surface epithelial cell，SEC）數(shù)量必須迅速增加，才能構(gòu)成生物體與外界之間的保護(hù)屏障。陳振輝等人 [ 1 ] 報(bào)道，斑馬魚幼魚皮膚擴(kuò)張過程中的張力使表面上皮細(xì)胞能在不復(fù)制其 DNA 的情況下進(jìn)行分裂（通過涉及離子通道蛋白 Piezo1 開放活性的未明機(jī)制）。這種 " 無合成分裂 "（asynthetic fission）所產(chǎn)生的子細(xì)胞比它們的母細(xì)胞更平、更小，DNA 等生物材料也比母細(xì)胞要少。但是，它們總的表面積更大，能保障對生長中幼魚的體表覆蓋。

作者觀察到的這一現(xiàn)象之所以令人詫異，是因?yàn)樗l(fā)生在健康的生物體中。一個(gè)進(jìn)行正常有絲分裂的細(xì)胞必須通過多個(gè)嚴(yán)格的質(zhì)量檢查點(diǎn)，才能確保 DNA 被正確復(fù)制和分配（到子細(xì)胞）；在 DNA 沒有完全復(fù)制的情況下，這種有絲分裂本不該發(fā)生 [ 8 ] 。事實(shí)上，此前從未在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)過這種 " 未經(jīng)復(fù)制的有絲分裂 "。之前的研究表明，某些物種（比如青蛙和果蠅）早期胚胎的細(xì)胞在經(jīng)過 DNA 復(fù)制抑制劑的處理后仍能分裂 [ 9 ] ，但無合成分裂的獨(dú)特之處在于它發(fā)生在沒有外部干擾的生理學(xué)相關(guān)過程中。

陳振輝等人發(fā)現(xiàn)，在幼魚發(fā)育過程中，無合成分裂會(huì)在細(xì)胞快速擴(kuò)增階段達(dá)到高峰——這一階段對上皮覆蓋面積擴(kuò)增的需求也是最大的。他們還發(fā)現(xiàn)，斷鰭后的組織再生期間也會(huì)觸發(fā)無合成分裂。作者還通過在不同密度下飼養(yǎng)幼魚來控制幼魚的生長速度（在一定量的水中，魚越多，它們的生長速度就越慢）。這種操控改變了 SEC 的分裂速率。綜合這些數(shù)據(jù)可知，無合成分裂提供了一種靈活調(diào)控上皮表面積的方式。

作者觀察到，四個(gè)子細(xì)胞的總體積與初級母細(xì)胞的體積一致。基于這一點(diǎn)，他們用一個(gè)簡單的數(shù)學(xué)模型預(yù)測，無合成分裂或許能有效增加 SEC 的表面覆蓋度。但令人驚訝的是，一個(gè)細(xì)胞無合成分裂所需的時(shí)間比基底表皮細(xì)胞的有絲分裂更久。因此，一個(gè)耐人尋味的問題是：與通過拉長、拉平不分裂的細(xì)胞以增加覆蓋面積的機(jī)制相比，無合成分裂的優(yōu)勢在哪里呢？一個(gè)可能的答案是：在拉伸方向上發(fā)生的細(xì)胞分裂能迅速降低組織的機(jī)械張力，這一點(diǎn)已經(jīng)在哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)物 [ 10 ] 以及早期斑馬魚胚胎發(fā)育中得到證實(shí) [ 11 ] 。

之前研究曾發(fā)現(xiàn)上皮拉伸與生長發(fā)育之間的關(guān)聯(lián) [ 2 ] ，作者基于這種關(guān)聯(lián)提出假設(shè)：生物體生長產(chǎn)生的組織張力通過積累可以控制無合成分裂。這里的一類主要張力傳感器是機(jī)械敏感性離子通道蛋白，如 Piezo1 [ 12 ] 。陳振輝等人發(fā)現(xiàn)，在實(shí)驗(yàn)中激活 Piezo1 能顯著增加 SEC 的無合成分裂，而抑制 Piezo1 基因表達(dá)則會(huì)減弱分裂。這一結(jié)果表明，無合成分裂可能受到 Piezo1 介導(dǎo)的拉伸感知機(jī)制的控制。有意思的是，在 Piezo1 基因受到抑制的幼魚中，盡管沒有無合成分裂，但身體生長速度完全正常。那么在這些動(dòng)物中基底祖細(xì)胞的分裂速率是否也會(huì)增加——作為一種產(chǎn)生更多細(xì)胞的補(bǔ)償機(jī)制；抑或是否有其他相應(yīng)的適應(yīng)性生長機(jī)制參與其中？

接下來的關(guān)鍵工作是詳細(xì)闡明無合成分裂的機(jī)制。陳振輝等人的研究表明，通過化學(xué)方法抑制細(xì)胞周期檢查點(diǎn)或是調(diào)控這些檢查點(diǎn)的酶，并不會(huì)顯著影響無合成分裂。但藥物處理帶來的系統(tǒng)性副作用讓實(shí)驗(yàn)最多只能持續(xù)數(shù)小時(shí)，無法研究它們對 SEC 的長期影響。今后，在 SEC 中特異地對細(xì)胞周期蛋白進(jìn)行遺傳操作的研究分析或有助于鑒定這種分裂模式是否確實(shí)不受細(xì)胞周期調(diào)控和檢查點(diǎn)的影響。此外，SEC 中由 Piezo1 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)觸發(fā)的分子機(jī)制仍有待確定。最后，這種分裂機(jī)制是否存在于其他組織和生物體中也是一個(gè)非常有趣的問題。