越來越多的文獻將抑郁癥狀與腸道菌群聯系在一起 [ 1 ] ：兩者看似有著互相影響的循環關系 [ 2 ] 。然而，許多這方面的研究只是將某些菌群或飲食與重度抑郁癥關聯起來，而并沒有解答 " 腸道菌群影響抑郁癥的潛在機制 " 這個關鍵問題。

一篇于 2022 年 5 月 3 日發表在《細胞代謝》（Cell Metabolism）上的研究為填補這塊研究空白做出了重要的貢獻 [ 3 ] 。該研究顯示，在多種動物中，抑郁癥的嚴重程度與血清中的非必需氨基酸——脯氨酸（proline）的水平之間可能存在因果關系。該研究還發現，血清中脯氨酸的水平取決于飲食以及腸道中脯氨酸代謝細菌的活動。

" 據我所知，這是第一次有研究團隊真正證明了脯氨酸攝入量與抑郁行為之間的因果關系。" 倫敦國王學院的代謝研究員、微生物群治療公司 YSOPIA Bioscience 的首席科學官桑德琳 · 克勞斯（Sandrine Claus）說。克勞斯并沒有參與這項研究。" 我并不知道人體中存在一個由脯氨酸調節的腦腸軸。因此，這是一個全新的作用機制。" 她說道。

論文題目：

Microbiota alterations in proline metabolism impact depression

DOI：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.04.001

" 抑郁癥飲食 "：脯氨酸的影響

過去的研究發現 [ 4 ] ，與其他膳食化合物相比，脯氨酸似乎與重度抑郁癥有關，但是 " 我們不僅在重度抑郁癥被試者中發現了較高的脯氨酸水平，中度抑郁癥被試者也是如此。" 該研究的合著者何塞 · 曼努埃爾 · 費爾南德斯 - 雷爾（José Manuel Fernández-Real）解釋道。他是西班牙赫羅納生物醫學研究所（Girona Biomedical Research Institute）和西班牙何塞普 · 特魯塔醫院（Dr. Josep Trueta Hospital）的研究員。實際上，抑郁癥狀的嚴重程度與被試者血液中的脯氨酸水平相關。

費爾南德斯 - 雷爾與他的同事在比較人們對 80 項食物攝入量問卷的回答與他們 9 項患者健康問卷（PHQ-9）的分數時發現了這一現象。PHQ-9 是一項常見的臨床問卷，用于診斷和衡量人們抑郁癥的嚴重程度。費爾南德斯 - 雷爾說，在調查問卷中的所有膳食營養素中，"與抑郁癥特征關聯最強的正是脯氨酸。" 他們通過對同一被試者進行血液測試，證實了脯氨酸與抑郁癥特征之間的相關性。

不過，數據中出現了一些差異，需要仔細分析。費爾南德斯 - 雷爾解釋說：" 在飲食中攝入更多脯氨酸的被試者，他們血漿中的脯氨酸水平未必更高。" 這說明有一些尚未被發現的因素參與其中。為了解釋這一現象，他與其他研究者調查了被試者腸道菌群的組成。

該論文指出，過去大多數相似的研究都未能達到細菌物種級別的分辨率，因此無法下定論或得到了相互矛盾的結論。但是費爾南德斯 - 雷爾及其同事采用了一種多組學方法，將微生物功能和與抑郁癥相關的特定生物通路聯系起來，使他們的研究達到了更高的細菌分辨率。在費爾南德斯 - 雷爾看來，這正是過去那些被他稱為 " 動力不足的 " 研究所缺乏的東西。

在研究參與者中，血漿脯氨酸水平與特定腸道細菌的存在和活動相關：同樣是攝入大量脯氨酸，血漿內脯氨酸水平較高的人與血漿內脯氨酸水平較低的人有著不同的菌群結構。此外，研究團隊還發現，前者的菌群與更嚴重的抑郁癥相關。

- Anne van den Berg -

腸道菌群如何影響抑郁癥

為了確定脯氨酸與抑郁癥之間是否存在直接的聯系，研究者們重新討論并修改了他們曾用來研究微生物群如何影響認知能力的小鼠與黑腹果蠅模型 [ 5 ] 。

研究者給 10 只小鼠喂標準飲食，給另外 10 只小鼠喂補充了脯氨酸的飲食，隨后讓它們接受通常用于引發抑郁癥樣行為的壓力因素。六周后，實驗組小鼠的血漿內脯氨酸循環水平顯著升高，并表現出更多抑郁行為的跡象：例如對糖水不感興趣，以及在懸尾實驗 * 中的活動能力下降。

* 譯者注

懸尾實驗（Tail Suspension Test）是一種小鼠行為實驗：研究者用膠帶固定小鼠的尾巴，將小鼠懸空吊起，并量化其試圖逃脫的行為。懸尾實驗可用于篩選潛在的抗抑郁藥物，或評估其他可能影響抑郁行為的因素。參考：https://doi.org/10.3791/3769

為了了解微生物群是如何發揮作用的，研究者從 20 名志愿者身上獲取了糞便樣本（其中 9 人具有較高的脯氨酸水平，且所有人的 PHQ-9 得分都和血漿內脯氨酸循環水平有直接的關聯），并將糞便樣本放入經抗生素處理的小鼠體內，有效地將人類菌群轉移到動物身上。研究者發現，當這些小鼠接受另一項用于誘發抑郁行為的測試時，它們的行為與現在在其腸道內的菌群以及它們捐贈者的 PHQ-9 得分相關——因此也就與捐贈者的脯氨酸循環水平相關。

費爾南德斯 - 雷爾說，數據表明，"一種特定的菌群會代謝脯氨酸，并且對抑郁癥發展的嚴重程度至關重要。"

研究者還對這些小鼠的前額葉皮層（一個與認知有關的大腦區域）進行了 RNA 測序。結果表明，在糞便移植后，與抑郁行為相關的基因被上調——而且，大腦中脯氨酸轉運體基因 slc6a20 的表達水平，與小鼠的行為和菌群捐贈者的 PHQ-9 評分相關。

" 抑郁癥得分最高的受試者的菌群誘導了小鼠的情緒特征。" 費爾南德斯 - 雷爾說，" 有趣的是，那些在被移植小鼠的前額葉皮層中表達上調的基因，在脯氨酸攝入量增加的被試者腸道中也表現出相同的表達上調。"

接著，研究者繼續進行果蠅實驗。他們讓野生型對照組果蠅與 CG43066 基因（即果蠅版本的 slc6a20 基因）下調的果蠅都接受壓力因素，以觀察脯氨酸轉運體是否會影響動物的抑郁行為。隨后，他們向果蠅身上移植了一種能夠增加或減少脯氨酸代謝的細菌，然后對果蠅進行了與小鼠相同的測試。研究發現，下調脯氨酸轉運體基因，或者在果蠅體內移植特定的細菌（尤其是某些乳酸桿菌菌種），似乎可以預防果蠅的抑郁行為。

- Ramona Ring -

動物的抑郁癥模型，

難以解答人類的疑問

研究者們無法在人類身上進行相似的實驗。他們承認，這限制了他們的研究能得出的結論。費爾南德斯 - 雷爾說，驗證 " 不同脯氨酸含量的飲食是否影響抑郁癥特征和抑郁癥狀 " 等問題將會是今后研究中的重要議題。

英國醫藥和健康產品管理局（MHRA）的微生物群研究員克里希 · 瑟伽基（Chrysi Sergaki）沒有參與這項研究。他說："使用這些（動物）模型是一個開端。它們能夠幫助我們了解微生物群對腦功能的影響，但這并不一定意味著它以同樣的方式影響人類。" 不過她說，由于無法在人類身上進行相似的實驗，在新研究中使用的動物模型可以讓研究人員 " 更深入地了解微生物群如何影響它們所棲息的生物體的功能 "。她補充道：" 這些知識的價值在于，當我們將目光轉向人類時，它們能夠影響我們理解微生物群的方式。"

克勞斯也表達了類似的態度。" 在動物身上建立抑郁行為模型是 …… 十分具有挑戰性的。" 她寫道，" 盡管我們無法將對果蠅的行為觀察結果直接應用于人類，但我認為果蠅模型其實十分有趣。它們對于研究抑郁癥的作用機制還是很有用的。"

不過，克勞斯補充道，由于缺乏小鼠模型中循環脯氨酸水平的數據，再加上對同一群人的重復分析，導致他們難以對微生物代謝脯氨酸的機制及其與抑郁癥的聯系得出確鑿的結論。

" 研究作者們一直分析同一批被試者，并堅持說 PHQ-9 得分與脯氨酸水平對應著一致的微生物群特征。" 克勞斯寫道，" 但這并不奇怪，畢竟在這一群人中，脯氨酸水平與 PHQ-9 得分相關，而 PHQ-9 得分又與微生物群特征相關。"

瑟伽基稱贊作者們提出了他們研究的局限性，并補充說微生物群研究是出了名的難以復制，也因此難以驗證。" 我認為所有的微生物群科學家都以批判的眼光看待這些研究。"她說，" 作者們提到了他們研究中某些十分關鍵的局限性。最大的問題始終是：相關性還是因果關系？面對如此復雜的系統，要回答這個問題是十分困難的。"