繼 2017 年 AlphaGo 擊敗前世界第一圍棋選手柯潔之后，2020 年 AlphaFold 2 的橫空出世，讓人工智能（AI）再次成功出圈。

2 年之后，如今的 AlphaFold 又怎樣了？

今年 7 月，DeepMind 與 EMBL-EBI 利用 AlphaFold 幾乎預測出了地球上的所有已知蛋白質(zhì)，超過 100 萬個物種的 2.14 億個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，堪稱生物學領(lǐng)域的一項重大飛躍，一度在國內(nèi)外的社交媒體上引發(fā)熱議。

但是，作為 " 圈內(nèi)人 " 的生命科學領(lǐng)域科學家們，卻對 AlphaFold 取得的成果褒貶不一。

上個月，美國藥物發(fā)現(xiàn)化學家 Derek Lowe 就給 AlphaFold 潑了一盆冷水。在一篇題為 "Why AlphaFold won ’ t revolutionise drug discovery" 的文章中，Lowe 寫道，AlphaFold 的整個計算技術(shù)都建立在尋找已知結(jié)構(gòu)的類比上，在沒有可比較結(jié)構(gòu)的情況下，AlphaFold 就無計可施了。

（來源：Twitter）

如今，來自麻省理工學院、哈佛大學和 Broad 研究所的研究團隊，在一項新研究中再次揭示了 AlphaFold 局限性。

研究團隊希望能夠利用 AlphaFold（預測出的）結(jié)構(gòu)找到與特定細菌蛋白結(jié)合的藥物。但他們發(fā)現(xiàn)，AlphaFold 在這一方面表現(xiàn)得并不好。" 事實上，它們的預測比偶然性好不了多少。"

相關(guān)研究論文以 "Benchmarking AlphaFold-enabled molecular docking predictions for antibiotic discovery" 為題，已發(fā)表在科學期刊 Molecular Systems Biology 上。

麻省理工學院教授、論文通訊作者 James Collins 說 : " 諸如 AlphaFold 這樣的突破正在擴大計算機藥物發(fā)現(xiàn)工作的可能性，但是這些發(fā)展需要與作為藥物發(fā)現(xiàn)工作一部分的建模其他方面的進步相結(jié)合。"

準確性不足

在過去的幾十年里，很少有新的抗生素被研發(fā)出來，主要原因是目前篩選潛在藥物的方法過于昂貴和耗時。一個有前途的新策略是使用計算模型，從而更快、更便宜地進行新藥研發(fā)。

此前，AlphaFold 已經(jīng)從它們的氨基酸序列中準確地預測了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，這項突破讓致力于尋找新抗生素的科學家感到興奮。

據(jù)介紹，這項新研究是 Collins 實驗室最近發(fā)起的抗生素 - 人工智能項目（Antibiotics-AI Project）的一部分，該項目的目標是利用人工智能發(fā)現(xiàn)和設計新的抗生素。

在此次工作中，研究團隊利用 AlphaFold 生成的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，探索了現(xiàn)有模型是否能夠準確預測細菌蛋白與抗菌化合物的相互作用。

如果答案是肯定的，科學家們就可以使用這種類型的模型進行新化合物的大規(guī)模篩選，而這些化合物可以靶向于之前不能靶向的蛋白質(zhì)。這將使研發(fā)出具有前所未有作用機制的抗生素成為可能，是解決抗生素抗藥性危機的關(guān)鍵任務。

為了測試這一策略的可行性，Collins 團隊決定研究 296 種來自大腸桿菌（E. coli）的必需蛋白質(zhì)與 218 種抗菌化合物的相互作用，其中包括四環(huán)素（Tetracyclines）等抗生素。

他們使用分子對接模擬分析了這些化合物如何與大腸桿菌的蛋白質(zhì)相互作用，根據(jù)它們的形狀和物理性質(zhì)，來預測兩個分子結(jié)合在一起的強度。

這種模擬已經(jīng)成功地應用于針對單個蛋白質(zhì)靶標篩選大量化合物的研究中，來確定可以實現(xiàn)最佳結(jié)合的化合物。但是，當他們試圖針對許多潛在目標篩選多種化合物時，預測的準確性要低得多。

通過將模型產(chǎn)生的預測與實驗室實驗中獲得的 12 種必需蛋白質(zhì)的實際相互作用進行比較，研究團隊發(fā)現(xiàn)，模型的假陽性率與真陽性率相似。這就表明，該模型無法一致地識別現(xiàn)有藥物與其靶標之間的真正相互作用。

圖 | 細胞中復雜的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡（來源：Cellsignal）

此外，研究團隊借助常用于評估計算模型的測量方法 auROC 發(fā)現(xiàn)，模型表現(xiàn)出的性能也比較差。

對此，Collins 表示：" 我們利用這些標準的分子對接模擬，得到了一個大約為 0.5 的 auROC 值，這一數(shù)字表明，模型的表現(xiàn)并不比隨機猜測的表現(xiàn)更好。" 當研究團隊對實驗確定的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)使用這種建模方法時，他們發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果。

Collins 說："AlphaFold 預測的結(jié)構(gòu)似乎與實驗確定的結(jié)構(gòu)大致相同，但如果我們要在藥物發(fā)現(xiàn)中有效和廣泛地使用 AlphaFold，我們需要在分子對接模型方面做得更好。"

更好的預測

對于以上結(jié)論，研究團隊表示，AlphaFold 模型性能差的一個可能原因是，輸入模型的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)是靜態(tài)的，然而在生物系統(tǒng)中，蛋白質(zhì)是動態(tài)的，它們的構(gòu)型經(jīng)常會發(fā)生變化。

為了提高建模方法的成功率，研究團隊使用其他 4 個機器學習模型進行了預測。這些模型是根據(jù)描述蛋白質(zhì)和其他分子如何相互作用的數(shù)據(jù)進行訓練的，能夠在預測中加入更多信息。

" 機器學習模型不僅學習已知相互作用的形狀，還學習已知相互作用的化學和物理特性，然后利用這些信息重新評估對接預測，" 論文共同一作 Felix Wong 說，" 數(shù)據(jù)顯示，這些額外的模型可以幫助我們得到更高的真陽性和假陽性的比率。"

然而，研究團隊表示，在這種類型的模型被用來成功識別新藥之前，還需要進一步的改進，一個可能的方法是在模型訓練中加入更多的數(shù)據(jù)，包括蛋白質(zhì)的生物物理和生化特性及其不同構(gòu)象，以及這些特征如何影響它們與潛在藥物化合物的結(jié)合。

Collins 認為，隨著進一步的進展，科學家或許不僅可以利用人工智能產(chǎn)生的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)新的抗生素，而且還能發(fā)現(xiàn)治療包括癌癥在內(nèi)的各種疾病的藥物。

" 我們樂觀地認為，隨著建模方法的改進和計算能力的增強，這些技術(shù)將在藥物發(fā)現(xiàn)中變得越來越重要。然而，我們還有很長的路要走。"