2022 年 10 月 3 日北京時間 17 時 30 分許，瑞典遺傳學家斯萬特 · 帕博（Svante Pääbo）因?qū)σ褱缃^古人類基因組和人類演化的貢獻，獲得 2022 年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

斯萬特 · 帕博（Svante Pääbo），1955 年出生于瑞典斯德哥爾摩。他于 1986 年在瑞典烏普薩拉大學通過博士論文答辯，并先后在瑞士蘇黎世大學和美國加州大學伯克利分校從事博士后研究，于 1990 年任德國慕尼黑大學的教授。1999 年，他在德國萊比錫創(chuàng)立了馬克斯 · 普朗克演化人類學研究所，至今仍在活躍。他還擔任日本沖繩科學技術(shù)大學院大學的兼職教授。

人類一直對自己的起源深深著迷。我們從哪里來，我們與地球上此前的生物有什么關(guān)系？是什么讓我們——智人（Homo Sapiens）——與其他古人類不同？

斯萬特 · 帕博通過他的開創(chuàng)性研究，完成了一件看似不可能的事情：對人類已經(jīng)滅絕的親戚尼安德特人的基因組進行測序。他的另一個震驚世人的成果是，發(fā)現(xiàn)了一個以前不為人知的古人類：丹尼索瓦人。帕博還發(fā)現(xiàn)，在大約 7 萬年前從非洲遷徙出來之后，從這些現(xiàn)已滅絕的古人類到智人身上已經(jīng)發(fā)生了基因轉(zhuǎn)移（gene transfer）。這種古老的基因流動對當今人類仍然具有生理意義，例如可以影響我們的免疫系統(tǒng)對感染的反應。

帕博的開創(chuàng)性研究催生了一門全新的學科——古基因組學（paleogenomics）。通過揭示現(xiàn)今人類和已滅絕人類的遺傳差異，他的發(fā)現(xiàn)為人類探索自身的獨特之處奠定了基礎。

我們從何而來？

自古以來，人類就對自身的起源，以及究竟什么使我們與眾不同產(chǎn)生了興趣。古生物學和考古學對人類演化的研究非常重要。研究證據(jù)表明，解剖學上的現(xiàn)代人類——智人大約在 30 萬年前首次出現(xiàn)在非洲，而我們最親近的親戚尼安德特人則在非洲以外發(fā)展，并在大約 40 萬年前至 3 萬年前居住在歐洲和西亞，之后便滅絕。

大約 7 萬年前，智人群體從非洲遷移到中東，并從那里遷徙散播到世界其他地區(qū)。因此，智人和尼安德特人在歐亞大陸的大部分地區(qū)共存了數(shù)萬年。但是，對于我們與已滅絕的尼安德特人的關(guān)系，我們了解多少呢？基因組信息也許能提供線索。到 1990 年代末，幾乎整個人類基因組都實現(xiàn)了測序。這是一項相當偉大的成就，使得隨后對不同人群之間的遺傳關(guān)系的研究成為可能。然而，研究當今人類與已滅絕的尼安德特人之間的關(guān)系，要對從古代標本中發(fā)現(xiàn)的基因組 DNA 進行測序。

看似不可能的任務

在斯萬特 · 帕博職業(yè)生涯的早期，他對利用現(xiàn)代遺傳方法研究尼安德特人 DNA 的可能性著了迷。然而，他很快意識到了極端的技術(shù)挑戰(zhàn)。因為隨著時間的推移，DNA 會遭受化學修飾并降解成短片段。幾千年后，只剩下微量的 DNA，剩下的部分被細菌和當代人類的 DNA 大量污染（圖 1）。作為演化生物學領(lǐng)域的先驅(qū)艾倫 · 威爾遜（Allan Wilson）的博士后，帕博開始開發(fā)研究尼安德特人 DNA 的方法，這項工作持續(xù)了幾十年。

圖 1. DNA 位于在細胞中的兩個不同的區(qū)室中。細胞核中的核 DNA 包含大部分遺傳信息，而存在于線粒體中的、更小的線粒體基因組有數(shù)千個拷貝。當生物死亡后，DNA 會隨著時間的推移而降解，最終只剩下少量的殘余。同時，它也會被來自細菌和現(xiàn)代人類的 DNA 污染。

1990 年，帕博被慕尼黑大學聘為教授，繼續(xù)研究古 DNA。他決定分析來自尼安德特人線粒體——細胞中含有 DNA 的細胞器——的 DNA。線粒體基因組很小，只包含細胞中遺傳信息的一小部分，但每個細胞中有數(shù)千個拷貝，這增加了研究成功的機會。帕博通過他改進的方法，設法從一塊 40 000 年前的骨頭中測序了一段線粒體 DNA，我們得以首次獲得已滅絕的人類近親的 DNA 序列。與當代人類和黑猩猩的 DNA 比較表明，尼安德特人是遺傳上與眾不同的物種。

給尼安德特人的基因組測序

由于對線粒體中的基因組進行分析帶來的信息十分有限，帕博之后承擔起了對尼安德特人的核基因組進行測序的巨大挑戰(zhàn)。當時，他在德國萊比錫獲得了創(chuàng)建馬克斯 · 普朗克演化人類學研究所的機會。在這個新的研究所內(nèi)，帕博和他的團隊不斷地改進從古人類的骨遺骸中分離和分析 DNA 的方法。通過借助新興的技術(shù)，他們使 DNA 測序的效率顯著提高。帕博還聘請了幾位重要的合作者——專精于群體遺傳學和高級序列分析。他的努力獲得了成功。帕博完成了這項看似不可能的任務，并在 2010 年發(fā)布了第一個尼安德特人的基因組序列。比較分析表明，尼安德特人和智人最近的共同祖先生活在大約 80 萬年前。

圖 2. A. 帕博從已滅絕的古人類的骨骼標本中提取了 DNA。他首先獲得了一塊在德國發(fā)現(xiàn)的尼安德特人的骨頭碎片，尼安德特人的名稱即來源于發(fā)掘位點。后來，他又研究了一根來自西伯利亞南部丹尼索瓦洞穴的手指骨，丹尼索瓦人的名稱即來自于發(fā)掘位點的名稱。B. 系統(tǒng)發(fā)育樹顯示了智人與已滅絕的古人類的演化和關(guān)系，也顯示了帕博發(fā)現(xiàn)的基因流動。

帕博和同事現(xiàn)在已經(jīng)可以分析尼安德特人和來自世界各地的現(xiàn)代人類之間的關(guān)系了。比較分析表明，比起居住在非洲的現(xiàn)代人類，歐洲或亞洲的現(xiàn)代人類的 DNA 與尼安德特人的 DNA 更相似。這意味著在數(shù)千年的共存過程中，尼安德特人和智人相互雜交。具有歐洲或亞洲血統(tǒng)的現(xiàn)代人類大約有 1%-4% 的基因組來自尼安德特人（圖 2）。

一個激動人心的發(fā)現(xiàn)：丹尼索瓦人

2008 年，科學家在西伯利亞南部的丹尼索瓦洞穴中發(fā)現(xiàn)了一塊 4 萬年前的指骨碎片。這塊骨頭中含有著保存異常完好的 DNA，帕博帶領(lǐng)的研究團隊對其進行了測序。他們發(fā)現(xiàn)與來自尼安德特人和當今人類的所有已知的序列相比，該 DNA 序列是獨一無二的。帕博發(fā)現(xiàn)了一種此前未知的古人類，并命名為丹尼索瓦人。比較分析顯示，與來自世界不同地區(qū)的當代人類的序列相比，丹尼索瓦人和智人之間也發(fā)生了基因流動。這種關(guān)系首次出現(xiàn)在美拉尼西亞和東南亞其他一些地區(qū)的人群中，那里的人攜帶有 6% 的丹尼索瓦人 DNA。

帕博的發(fā)現(xiàn)使我們對人類的演化史有了全新的理解。在智人遷出非洲時，至少有兩個彼時已滅絕的古人類種群曾居住在歐亞大陸。尼安德特人曾居住在歐亞大陸西部，而丹尼索瓦人居住在東部。在智人向外擴張和向東遷徙期間，他們不僅與尼安德特人相遇并雜交，而且還曾與丹尼索瓦人雜交。（圖 3）

古基因組學及其相關(guān)性

由于這些開創(chuàng)性研究，斯萬特 · 帕博建立了一個全新的科學學科——古基因組學。在最初的發(fā)現(xiàn)之后，他的團隊已經(jīng)完成了對來自已滅絕人類的其他幾個基因組序列的分析。帕博的發(fā)現(xiàn)提供了一種獨特的資源，能被科學界廣泛使用，以更好地理解人類的演化和遷徙。這些用于 DNA 序列分析的、新型強大方法表明，古人類也可能與非洲的智人出現(xiàn)過基因融合。然而，由于在熱帶氣候下，古 DNA 會加速降解，因此目前還沒有對非洲已滅絕古人類的基因組進行測序。

由于斯萬特 · 帕博的發(fā)現(xiàn)，我們得以了解，來自我們已滅絕的近親物種的古基因序列，影響了當今人類的生理機能。一個具體的例子是在現(xiàn)在人類中存在的丹尼索瓦人的 EPAS1 基因，它賦予了個體在高海拔地區(qū)生存的優(yōu)勢，并且在當今生活在西藏的人中很常見。另一個例子是，尼安德特人的基因影響了我們對不同類型的感染產(chǎn)生免疫反應的方式。

圖 3. 帕博的發(fā)現(xiàn)提供了有關(guān)智人從非洲遷出并進入其他地方時，世界人口狀況的重要信息。尼安德特人曾居住在歐亞大陸西部，丹尼索瓦人則居住在東部。當智人遍布整個大陸時，雜交就發(fā)生了，這些痕跡依然留在我們的 DNA 中。

是什么讓我們成為獨一無二的人類？

創(chuàng)造復雜文化、先進的發(fā)明和形象藝術(shù)是智人的獨特能力，此外他們還能跨越開闊的水域遷徙到我們這顆星球的各個地方（圖 4）。尼安德特人采取群居生活，并且擁有更大的大腦（圖 4）。他們也使用工具，但這些工具在數(shù)十萬年的時間里基本沒有改進過。帕博的開創(chuàng)性工作確定了智人與我們最近的已滅絕近親之間的遺傳差異，我們才知道他們之間有何不同。正在進行的密集研究側(cè)重于分析這些差異的功能性影響，最終目標是解釋是什么讓我們成為獨一無二的人類。

圖 4. 帕博的開創(chuàng)性工作為解釋是什么讓我們成為獨一無二的人類，奠定了基礎。