生物學(xué)難題：蛋白質(zhì)折疊

在我們身體的每個(gè)細(xì)胞中，有數(shù)十億個(gè)正在努力工作的微型機(jī)器——它們?cè)谖覀兊难褐袛y帶和運(yùn)輸氧氣，讓我們的眼睛能感知光線，甚至我們的肌肉能夠正常運(yùn)動(dòng)也與它們有關(guān)，這些機(jī)器就是蛋白質(zhì)。

蛋白質(zhì)支撐著所有生物的每一個(gè)生物過(guò)程，每種蛋白質(zhì)都是具有獨(dú)特的三維形狀的復(fù)雜大分子。如果將每種蛋白質(zhì)都解開，你會(huì)發(fā)現(xiàn)它們就像一串串由 20 種不同的氨基酸，以不同的順序排列組合構(gòu)成的氨基酸鏈。氨基酸之間的相互作用使蛋白質(zhì)折疊成幾乎有著無(wú)限可能的形狀。

蛋白質(zhì)形狀的折疊和盤繞被稱為 " 蛋白質(zhì)折疊 " 問題，它們的結(jié)構(gòu)在很大程度上決定了其功能及運(yùn)作方式。能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)可以幫助科學(xué)家了解一些問題，例如突變是如何改變蛋白質(zhì)形狀從而導(dǎo)致疾病的。這些信息能進(jìn)一步幫助研究人員更好地研制疫苗和藥物。

一直以來(lái)，科學(xué)家試圖用各種方法來(lái)破解蛋白質(zhì)形狀的秘密，比如他們會(huì)使用 X 射線轟擊蛋白質(zhì)晶體。這些實(shí)驗(yàn)方法大多需要投入大量的人力、時(shí)間和金錢。目前，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了超過(guò) 2 億種蛋白質(zhì)，而且這一數(shù)字每年都在增加，但其中只有約 20 萬(wàn)個(gè)蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)是通過(guò)這些細(xì)致而昂貴的實(shí)驗(yàn)工作揭示的。

可以說(shuō)，遺傳學(xué)家破譯制造蛋白質(zhì)的 DNA 指令的速度，已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了結(jié)構(gòu)生物學(xué)家解構(gòu)蛋白質(zhì)的能力。因此，許多研究人員一直夢(mèng)想著能擁有一種可以預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)會(huì)如何折疊的計(jì)算機(jī)程序。

由 DeepMind 團(tuán)隊(duì)開發(fā)的AlphaFold，就是一個(gè)專門為解決這個(gè)難題而發(fā)展出的人工智能系統(tǒng)。

AlphaFold 的到來(lái)

1994 年，對(duì)蛋白質(zhì)折疊感興趣的科學(xué)家組織了學(xué)術(shù)論壇 CASP（蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的關(guān)鍵評(píng)估），目的是為了讓相關(guān)領(lǐng)域的研究人員能更好地分享和交流研究進(jìn)展。CASP 還為研究人員設(shè)立了一項(xiàng)兩年一次的預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的比賽。

參與比賽的選手需要利用他們的算法，對(duì)一組已通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，然后將機(jī)器預(yù)測(cè)的結(jié)果與實(shí)驗(yàn)測(cè)得的結(jié)果進(jìn)行比較，檢查預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。大多數(shù)人工智能都無(wú)法得到接近蛋白質(zhì)的實(shí)際形狀的結(jié)果。

AlphaFold 的發(fā)展最早可以追溯到 2016 年，那時(shí)，DeepMind 團(tuán)隊(duì)開始醞釀應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)。他們結(jié)合了幾種深度學(xué)習(xí)技術(shù)，利用由世界各地的科學(xué)家苦心繪制出的 10 多萬(wàn)種蛋白質(zhì)的序列和結(jié)構(gòu)對(duì) AlphaFold 進(jìn)行訓(xùn)練。

2018 年，AlphaFold 在這項(xiàng)比賽中獲得了第一名。2020 年，AlphaFold 的出現(xiàn)驚艷了眾人。它以高準(zhǔn)確率預(yù)測(cè)了 90% 的測(cè)試蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，其中 2/3 的結(jié)果有著能與實(shí)驗(yàn)方法相媲美的準(zhǔn)確率。

2021 年，AlphaFold 預(yù)測(cè)了 35 萬(wàn)個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，這包括了幾乎所有已知的人類蛋白質(zhì)。DeepMind 與歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的歐洲生物信息學(xué)研究所合作，將這些結(jié)構(gòu)提供到一個(gè)公共數(shù)據(jù)庫(kù)中。

到了今年 7 月，當(dāng)世界各地的人們驚嘆于韋布空間望遠(yuǎn)鏡拍攝到的最美宇宙圖片時(shí)，生物學(xué)家則首次瞥見了的一組足以掀起一場(chǎng)生命科學(xué)研究革命的圖像，這些圖像正是由 AlphaFold 渲染的 2 億多蛋白質(zhì)的 3D 預(yù)測(cè)形狀。

可以說(shuō)，AlphaFold 已經(jīng)將基因庫(kù)擴(kuò)展到了地球上幾乎所有進(jìn)行過(guò)基因組測(cè)序的生物，它覆蓋的是整個(gè)蛋白質(zhì) " 宇宙 "。現(xiàn)在，我們可以像在搜索引擎中搜索關(guān)鍵詞一樣，輕松地查找蛋白質(zhì)的 3D 結(jié)構(gòu)。

預(yù)測(cè)帶來(lái)突破

雖然這些都只是預(yù)測(cè)的結(jié)構(gòu)而非實(shí)際結(jié)構(gòu)，但大量數(shù)據(jù)集的發(fā)布受到了許多科學(xué)家的熱烈歡迎。因?yàn)樗麄兛梢岳眠@些預(yù)測(cè)來(lái)開發(fā)潛在的新瘧疾疫苗，提高對(duì)帕金森病的了解，研究如何保護(hù)蜜蜂的健康，深入了解人類進(jìn)化等。

自 AlphaFold 在 2021 年的發(fā)布以來(lái)，已有超過(guò) 50 萬(wàn)名科學(xué)家訪問了 AlphaFold 的數(shù)據(jù)庫(kù)。一些研究人員利用這些預(yù)測(cè)來(lái)輔助他們更接近于完成一個(gè)巨大的生物學(xué)謎題：核孔復(fù)合體。

核孔。（圖 /S. MOSALAGANTI ET AL/SCIENCE 2022）

核孔是允許分子進(jìn)出細(xì)胞核的關(guān)鍵通道。沒有核孔，細(xì)胞就不能正常工作。相對(duì)來(lái)說(shuō)，每個(gè)核孔都很大，由大約 1000 個(gè)約 30 種左右不同的蛋白質(zhì)組成。研究人員此前已經(jīng)成功地確認(rèn)了其中 30% 的蛋白質(zhì)。

在 6 月 10 日發(fā)表于《科學(xué)》雜志上的報(bào)告稱，通過(guò)將實(shí)驗(yàn)結(jié)果與用 AlphaFold 預(yù)測(cè)的結(jié)果相結(jié)合來(lái)了解每一個(gè)蛋白質(zhì)是如何組合在一起的之后，這個(gè)謎題現(xiàn)在幾乎完成了 60%。

如今，AlphaFold 可以僅憑氨基酸序列就能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的形狀。換句話說(shuō)，現(xiàn)在的 AlphaFold 基本上已經(jīng)解決了如何折疊單個(gè)蛋白質(zhì)的問題。今年，CASP 的組織者要求參賽者進(jìn)行的挑戰(zhàn)是：預(yù)測(cè) RNA 分子的結(jié)構(gòu)，建立蛋白質(zhì)之間以及蛋白質(zhì)與其他分子之間相互作用的模型。對(duì)于這類任務(wù)，深度學(xué)習(xí)的人工智能方法看起來(lái)很有前景，但還沒有完全實(shí)現(xiàn)。

人工智能的不足之處

AlphaFold 為研究人員提供了一項(xiàng)無(wú)比強(qiáng)大的工具，使他們能用 AlphaFold 的蛋白質(zhì)預(yù)測(cè)來(lái)更好地理解實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。但與此同時(shí)，也有越來(lái)越多的科學(xué)家開始呼吁，研究人員不能將人工智能的預(yù)測(cè)奉為真理，不應(yīng)該覺得有了人工智能就不需要做實(shí)驗(yàn)來(lái)確定結(jié)構(gòu)了，也不應(yīng)該把這些預(yù)測(cè)的結(jié)構(gòu)完全視作蛋白質(zhì)的真實(shí)形狀。因?yàn)殄e(cuò)誤的預(yù)測(cè)仍有可能存在，而且 AlphaFold 對(duì)不同蛋白質(zhì)的預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性也不盡相同。

此外，AlphaFold 還需要具有能夠模擬蛋白質(zhì)之間的相互作用的能力。因?yàn)榇蠖鄶?shù)蛋白質(zhì)都不是孤立運(yùn)作的，它們會(huì)與細(xì)胞中的其他蛋白質(zhì)或其他分子一起工作。但是，當(dāng) AlphaFold 在預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)相互作用時(shí)，對(duì)兩種蛋白質(zhì)的形狀如何變化的準(zhǔn)確性遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及它對(duì)大量單一蛋白質(zhì)的精確預(yù)測(cè)。

AlphaFold 預(yù)測(cè)的置信水平對(duì)每種蛋白質(zhì)都有所不同，預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)上的深藍(lán)色和淺藍(lán)色區(qū)域意味著算法相對(duì)確定，不太確定的預(yù)測(cè)用黃色和橙色表示。（圖 /DeepMind）

不僅如此，AlphaFold 還可能存在 " 過(guò)于死板 " 的問題，它無(wú)法帶來(lái)動(dòng)態(tài)圖景。靜態(tài)的結(jié)構(gòu)并不能告訴我們蛋白質(zhì)是如何工作的，即使是結(jié)構(gòu)明確的單個(gè)蛋白質(zhì)，也不會(huì)在形態(tài)上保持不變。例如酶在引導(dǎo)化學(xué)反應(yīng)時(shí)，就會(huì)發(fā)生微小的形狀變化，如果讓 AlphaFold 預(yù)測(cè)一種酶的結(jié)構(gòu)，它所顯示的會(huì)是一個(gè)固定的圖像，這個(gè)圖像可能與科學(xué)家通過(guò) X 射線晶體學(xué)確定的非常相似，但它顯示不了任何微小的變化，這樣一來(lái)，研究人員就無(wú)法從中了解這些蛋白質(zhì)在與其他蛋白質(zhì)發(fā)生怎樣的相互作用。

因此，在現(xiàn)階段來(lái)說(shuō)，實(shí)驗(yàn)對(duì)于理解蛋白質(zhì)是如何折疊的仍然至關(guān)重要。

一場(chǎng)革命正在醞釀中

不過(guò)，科學(xué)家也不必對(duì)此過(guò)于悲觀?；蛟S對(duì)于那些 AlphaFold 能夠很好地預(yù)測(cè)的蛋白質(zhì)類型上，我們的確不需要投入大量的實(shí)驗(yàn)資源，這樣能有助于結(jié)構(gòu)生物學(xué)家對(duì)時(shí)間和金錢的投入進(jìn)行管理。

AlphaFold 還在努力研究一些具有挑戰(zhàn)的蛋白質(zhì)，這都是需要耗費(fèi)大量資金的領(lǐng)域。也許如果能為那些具有挑戰(zhàn)性的蛋白質(zhì)生成更多實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，就可以用它們重新訓(xùn)練一個(gè)人工智能系統(tǒng)，從而做出更好的預(yù)測(cè)。

現(xiàn)在，已經(jīng)有研究人員在對(duì) AlphaFold 進(jìn)行逆向工程，制作了一個(gè)名為 OpenFold 的版本，研究人員可以訓(xùn)練它來(lái)解決其他問題，比如那些艱難但重要的蛋白質(zhì)復(fù)合體。

人類基因組計(jì)劃產(chǎn)生的大量 DNA 使廣泛的生物學(xué)發(fā)現(xiàn)成為可能，并開辟了新的研究領(lǐng)域。掌握 2 億個(gè)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)信息同樣可能是革命性的。在未來(lái)，我們將會(huì)感謝 AlphaFold 以及和它相似的那些人工智能伙伴，來(lái)幫我們解決那些我們甚至不知道可能會(huì)遇到的問題。