導(dǎo)語(yǔ) / Introduction

當(dāng)大腦將新的記憶編碼為積極或消極時(shí)，一個(gè)分子決定了這些記憶的走向。

你正在肯尼亞度過(guò)一生難忘的假期——在熱帶大草原上穿梭游獵，跟隨著向?qū)У闹敢^看右側(cè)的象群和左側(cè)的獅群。數(shù)年以后，你走進(jìn)家鄉(xiāng)的一處花店，似乎又一次聞到了大草原上胡狼柿的花香。此時(shí)的你閉上眼睛，花店在眼前消失，而你又回到了當(dāng)年在草原上飛馳的路虎車上。你再次深吸一口氣，微笑著沉浸于愉快的回憶當(dāng)中。

現(xiàn)在讓我們倒帶：你正在肯尼亞度過(guò)一生難忘的假期——在熱帶大草原上穿梭游獵，跟隨著向?qū)У闹敢^看右側(cè)的象群和左側(cè)的獅群。從你眼睛的余光中，你發(fā)現(xiàn)一只犀牛尾隨著你所乘坐的車輛。突然，犀牛向你加速?zèng)_來(lái)，向?qū)щS即大叫著讓司機(jī)踩油門(mén)。隨著腎上腺素的飆升，你的腦海里不禁升起 " 我就將這么死去 " 的想法。數(shù)年之后，當(dāng)你走進(jìn)一家花店，甜美的花香讓你不寒而栗。

當(dāng)新的記憶被編碼為積極或消極經(jīng)驗(yàn)時(shí)，相應(yīng)的記錄就會(huì)在大腦的不同部位建立起來(lái)。研究人員正在研究是什么決定了信息的走向。

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Jason Lyon

加州薩克生物研究所（Salk Institute for Biological Studies in California）的博士后研究員李浩（Li Hao）說(shuō)：" 你的大腦實(shí)際上是將氣味與積極或者消極的感受聯(lián)系在了一起。這些感受不僅和記憶相關(guān)，確切來(lái)說(shuō)它們是記憶的一部分。當(dāng)大腦進(jìn)行信息編碼時(shí)，它會(huì)賦予信息一個(gè)情緒 " 效價(jià) "，將經(jīng)歷定性為好或壞的記憶。

現(xiàn)在我們已經(jīng)知道大腦是如何進(jìn)行這一過(guò)程的：根據(jù)李浩和他的團(tuán)隊(duì)最近在《自然》雜志上的報(bào)道 [ 1 ] ，記憶究竟是會(huì)讓人高興還是害怕，是由一種叫做神經(jīng)降壓素的小肽分子決定的。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)大腦對(duì)當(dāng)下新的體驗(yàn)給出積極或者消極的定論后，神經(jīng)元會(huì)調(diào)節(jié)神經(jīng)降壓素的釋放，這種變化會(huì)使得傳入的信息通過(guò)不同的神經(jīng)通路進(jìn)行編碼，從而形成積極或消極的記憶。

論文題目：

Neurotensin orchestrates valence assignment in the amygdala

DOI：

https://doi.org/10.1038/s41586-022-04964-y

這些發(fā)現(xiàn)表明，在編碼記憶的過(guò)程中，大腦會(huì)側(cè)重于對(duì)令人恐懼的事物的記憶——可能正是這一演化而來(lái)的怪異偏好幫助了我們的祖先保持警惕。

都柏林圣三一學(xué)院（Trinity College Dublin）的神經(jīng)科學(xué)家托馬斯 · 瑞恩（Tomas Ryan） 說(shuō)：" 這些發(fā)現(xiàn)為我們?nèi)绾翁幚砻艿那榫w提供了重要的見(jiàn)解。它極大地沖擊了我過(guò)去的想法，即我們對(duì)大腦回路的分子理解究竟能推進(jìn)到什么程度。"

李浩說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)也為探索焦慮、成癮和其他神經(jīng)精神疾病的生物學(xué)基礎(chǔ)提供了新的機(jī)遇。這些疾病有時(shí)可能是由于情緒賦價(jià)機(jī)制的崩潰，導(dǎo)致負(fù)面情緒處理過(guò)多造成的。從理論上講，研制出針對(duì)這一機(jī)制的新藥物可能是一種治療途徑。

未參與研究、在佛羅里達(dá)州立大學(xué)（Florida State University）研究焦慮癥的生物學(xué)副教授李雯（Wen Li）說(shuō)，" 這真是一項(xiàng)非同尋常的研究，它將對(duì)有關(guān)恐懼和焦慮的精神病學(xué)概念產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。"

- Jim Frazier -

危險(xiǎn)的漿果

神經(jīng)科學(xué)家們?nèi)赃h(yuǎn)遠(yuǎn)不能確切地理解我們的大腦是如何編碼、鞏固，或忘卻（與鞏固相對(duì)）記憶的。然而，他們始終認(rèn)為情緒賦價(jià)是形成情感記憶過(guò)程中必不可少的一部分。

" 大腦將環(huán)境中的線索和經(jīng)歷記錄為好記憶或壞記憶的能力，對(duì)生存至關(guān)重要。" 李浩說(shuō)，" 如果在吃完一顆漿果后開(kāi)始身體不適，那么我們之后會(huì)本能地避免吃同一種漿果，以及任何看起來(lái)像它的東西。如果吃漿果能帶來(lái)味覺(jué)的滿足感，我們可能會(huì)尋找更多。要想知道是該接近還是避開(kāi)一個(gè)刺激或物體，你必須首先知道這個(gè)東西是好是壞。"

神經(jīng)科學(xué)家凱 · 泰伊（Kay Tye）和她在薩克生物研究所實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員李浩發(fā)現(xiàn)，一種小分子肽神經(jīng)降壓素作為決定記憶是否被編碼為積極的信號(hào)。

Salk Institute

把不同的想法聯(lián)系起來(lái)的記憶——比如 " 漿果 " 和 " 不適 " 或 " 愉悅 " ——被稱為聯(lián)想記憶，它們通常帶有情感色彩。它們形成于大腦中一個(gè)叫做杏仁核的小杏仁狀區(qū)域。盡管杏仁核在傳統(tǒng)觀點(diǎn)上被認(rèn)為是大腦的 " 恐懼中心 "，但它也會(huì)對(duì)快樂(lè)和其他情緒做出反應(yīng)。

杏仁核的一個(gè)部分，基底外側(cè)復(fù)合體，將環(huán)境中的刺激與積極或消極的結(jié)果聯(lián)系起來(lái)。然而，人們一直不清楚它是如何做到這一點(diǎn)的。直到幾年前，麻省理工學(xué)院、由神經(jīng)科學(xué)家凱 · 泰伊（Kay Tye）領(lǐng)導(dǎo)的課題組才在小鼠的基底外側(cè)杏仁核中發(fā)現(xiàn)了顯著的神經(jīng)活動(dòng)，他們?cè)?2015 年的《自然》雜志 [ 2 ] 和 2016 年的《神經(jīng)元》雜志 [ 3 ] 上報(bào)道了這一發(fā)現(xiàn)。

泰伊和她的團(tuán)隊(duì)觀察了正在學(xué)習(xí)將聲音與糖水或輕微電擊聯(lián)系起來(lái)的老鼠基底外側(cè)杏仁核。他們發(fā)現(xiàn)在每種學(xué)習(xí)條件下，都有不同的神經(jīng)元組連接被加強(qiáng)。隨后當(dāng)研究人員為老鼠播放這些聲音時(shí)，那些因習(xí)得獎(jiǎng)勵(lì)或懲罰聯(lián)系而被強(qiáng)化的神經(jīng)元組變得更加活躍，表明它們參與了相關(guān)記憶的加工。

但泰伊的團(tuán)隊(duì)無(wú)法判斷的是，是什么將信息導(dǎo)向了正確的神經(jīng)元群，是什么充當(dāng)了操控開(kāi)關(guān)的角色 ?

多巴胺可能是一個(gè)合理的答案。它是一種神經(jīng)遞質(zhì)，在獎(jiǎng)懲系統(tǒng)的學(xué)習(xí)中具有重要地位。但 2019 年的一項(xiàng)研究 [ 4 ] 表明，盡管這種令人 " 感覺(jué)良好 " 的分子可以在記憶中編碼情感，但它不能給這種情感賦予積極或消極的價(jià)值。

因此，研究小組開(kāi)始研究在形成積極和消極記憶的兩個(gè)區(qū)域內(nèi)表達(dá)的基因。研究的結(jié)果將他們的注意力轉(zhuǎn)向了神經(jīng)肽——一種可以緩慢而穩(wěn)定地加強(qiáng)神經(jīng)元之間的突觸連接的多功能小分子蛋白質(zhì)。他們發(fā)現(xiàn)，一組杏仁核神經(jīng)元比另一組有更多的神經(jīng)降壓素受體。

- Harry Woodgate -

這一發(fā)現(xiàn)令人備受鼓舞，因?yàn)樵缙诰陀醒芯勘砻魃窠?jīng)降壓素（一種僅有 13 個(gè)氨基酸長(zhǎng)度的小分子）參與了獎(jiǎng)懲學(xué)習(xí)的過(guò)程，包括恐懼反應(yīng)。泰伊的團(tuán)隊(duì)開(kāi)始研究，如果他們改變老鼠大腦中神經(jīng)降壓素的數(shù)量會(huì)發(fā)生什么。

有個(gè)性的小分子

在那次發(fā)現(xiàn)之后，泰伊的團(tuán)隊(duì)花費(fèi)數(shù)年時(shí)間利用手術(shù)和基因編輯手段操縱小鼠的神經(jīng)元，并記錄由此產(chǎn)生的行為。這兩篇論文的作者之一、2015 年那篇論文的負(fù)責(zé)人普拉內(nèi)斯 · 南布里（Praneeth Namburi）說(shuō)：" 到我完成博士學(xué)位時(shí)，我已經(jīng)做了至少 1000 例手術(shù)。"

在此期間，泰伊將她的日漸龐大的實(shí)驗(yàn)室從麻省理工學(xué)院搬到了薩克研究所。南布里留在了麻省理工學(xué)院，研究舞蹈演員和運(yùn)動(dòng)員如何在動(dòng)作中表現(xiàn)情感；李浩作為博士后加入了泰伊的實(shí)驗(yàn)室，繼承了南布里的工作。由于疫情緣故，項(xiàng)目的進(jìn)展止步不前。但李浩通過(guò)申請(qǐng)重要人員身份、以及通宵達(dá)旦地在實(shí)驗(yàn)室工作，使項(xiàng)目得以繼續(xù)進(jìn)行。" 我不知道他是如何保持這種積極性的。" 泰伊對(duì)此評(píng)價(jià)道。

來(lái)自大腦丘腦的幾個(gè)區(qū)域的神經(jīng)元將軸突延伸到杏仁核，但研究人員發(fā)現(xiàn)，只有室旁核區(qū)域 ( 綠色 ) 決定了賦價(jià)。

Natsuko Hitora-Imamura

研究人員知道杏仁核中的神經(jīng)元不會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)降壓素，所以他們首先必須弄清楚神經(jīng)降壓素的來(lái)源問(wèn)題。當(dāng)他們掃描大腦時(shí)，他們?cè)谇鹉X中發(fā)現(xiàn)了一些長(zhǎng)軸突插入杏仁核的神經(jīng)元能產(chǎn)生大量神經(jīng)降壓素。

隨后，泰伊的團(tuán)隊(duì)教授老鼠將一種聲音與獎(jiǎng)賞或電擊聯(lián)系起來(lái)。他們發(fā)現(xiàn)，在獎(jiǎng)賞學(xué)習(xí)后，杏仁核中的神經(jīng)降壓素濃度增加，在懲罰學(xué)習(xí)后下降。通過(guò)基因編輯小鼠的丘腦神經(jīng)元，他們能夠控制神經(jīng)元釋放神經(jīng)降壓素的方式和時(shí)間。他們發(fā)現(xiàn)激活向杏仁核釋放神經(jīng)降壓素的神經(jīng)元能夠促進(jìn)獎(jiǎng)賞學(xué)習(xí)，而敲除神經(jīng)降壓素基因則會(huì)加強(qiáng)懲罰學(xué)習(xí)。

麻省理工學(xué)院的神經(jīng)科學(xué)研究員普拉內(nèi)斯 · 南布里進(jìn)行了許多早期手術(shù)，幫助確定記憶的情感賦價(jià)發(fā)生在哪里以及如何是被建立的。

Talis Reks

他們還發(fā)現(xiàn)，給（記憶中的）環(huán)境線索賦價(jià)促進(jìn)了老鼠對(duì)獎(jiǎng)懲學(xué)習(xí)積極的行為反饋。當(dāng)研究人員通過(guò)敲掉丘腦神經(jīng)元來(lái)阻止杏仁核接收有關(guān)正負(fù)價(jià)的信息時(shí)，老鼠收集獎(jiǎng)賞的速度變慢了；而在有威脅的情況下，老鼠會(huì)呆住而不是逃跑。

那么這些結(jié)果說(shuō)明了什么呢？舉個(gè)例子，如果你的賦價(jià)分配系統(tǒng)崩潰了，而此刻一頭憤怒的犀牛向你沖過(guò)來(lái)，會(huì)發(fā)生什么事呢？泰伊說(shuō)，" 你只會(huì)稍微關(guān)心一下。" 她還補(bǔ)充道：" 而且你那一刻的冷漠會(huì)被留存在記憶里。如果你在以后的生活中發(fā)現(xiàn)自己處于類似的情況，你的記憶不會(huì)促使你急著逃離。"

" 然而，整個(gè)大腦回路宕機(jī)的可能性很低。" 杜蘭大學(xué)大腦研究所教授杰弗里 · 塔斯克（Jeffrey Tasker）說(shuō)，" 更有可能的是，突變或其他問(wèn)題僅是阻止了機(jī)制正常工作，而不是完全顛倒賦價(jià)。" 他說(shuō)：" 我很難想象有人會(huì)把一頭猛沖過(guò)來(lái)的老虎誤認(rèn)為是愛(ài)的舉動(dòng)。"

李浩同意這一觀點(diǎn)，并指出即便主要的賦價(jià)系統(tǒng)失效，大腦可能也具有后備機(jī)制來(lái)啟動(dòng)獎(jiǎng)懲機(jī)制。他補(bǔ)充道：" 這在將來(lái)的工作中將成為一個(gè)有趣的問(wèn)題。"

塔斯克指出，研究賦價(jià)系統(tǒng)缺陷的一種方法可能是研究那些非常罕見(jiàn)的、即使在被常人認(rèn)為很可怕的情況下也不會(huì)感到恐懼的人。很多種罕見(jiàn)狀況或是傷害都可能對(duì)人造成這種后果，比如類脂蛋白沉積癥（Urbach-Wiethe syndrome），它會(huì)導(dǎo)致杏仁核中形成鈣沉積，抑制恐懼反應(yīng)。

- Mario Wagner -

大腦是悲觀主義者

李雯說(shuō)這些發(fā)現(xiàn)在 " 推進(jìn)我們對(duì)恐懼回路和杏仁核作用的理解和思考上意義重大 "。她還補(bǔ)充到：" 我們正在對(duì)神經(jīng)降壓素等化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行更多的了解，這些化學(xué)物質(zhì)不如多巴胺般為人所知，但卻在大腦中發(fā)揮著重要作用。"

李浩說(shuō)：" 這項(xiàng)研究指出了大腦在默認(rèn)情況下持悲觀主義的可能性。大腦必須制造和釋放神經(jīng)降壓素來(lái)學(xué)習(xí)獎(jiǎng)賞，而學(xué)習(xí)懲罰則需要較少的的工作。

這種悲觀偏好的進(jìn)一步證據(jù)來(lái)自于老鼠第一次進(jìn)入學(xué)習(xí)環(huán)境時(shí)的反應(yīng)。在他們知道新的聯(lián)系是積極的還是消極的之前，他們的丘腦神經(jīng)元釋放的神經(jīng)降壓素減少了。研究人員推測(cè)，新的刺激會(huì)被自動(dòng)分配到一個(gè)更消極的賦價(jià)，直到它們的內(nèi)容被進(jìn)一步確定才能挽回他們的賦價(jià)。

李浩說(shuō)："相對(duì)于積極的經(jīng)歷，你對(duì)消極的經(jīng)歷反應(yīng)更為強(qiáng)烈：如果你差點(diǎn)被車撞了，你可能會(huì)記得很長(zhǎng)一段時(shí)間，但如果你吃了美味的東西，這段記憶可能會(huì)在幾天內(nèi)消失。"

瑞恩則對(duì)將這種解釋推廣到人類身上持更保守的態(tài)度。他說(shuō)：" 我們研究的（只）是在極度貧瘠的環(huán)境中長(zhǎng)大的實(shí)驗(yàn)室小鼠，它們有非常特殊的基因背景。"

- Daniel Stolle -

盡管如此，他說(shuō)，在未來(lái)的實(shí)驗(yàn)中確定恐懼是否是人類大腦的默認(rèn)狀態(tài)還是很有趣的，以及這種狀態(tài)是否因不同物種而不同，甚至是否因不同生活經(jīng)歷和壓力水平的個(gè)體而不同。

這些發(fā)現(xiàn)也是說(shuō)明大腦是多么綜合的一個(gè)很好的例子，李雯說(shuō)：" 杏仁核需要丘腦，而丘腦可能需要來(lái)自其他地方的信號(hào)。如果能知道大腦中哪些神經(jīng)元在向丘腦傳遞信號(hào)，那將非常有趣。"

最近發(fā)表在《自然 - 通訊》上的一項(xiàng)研究 [ 5 ] 發(fā)現(xiàn)，單一的恐懼記憶可以在大腦的多個(gè)區(qū)域被編碼。涉及神經(jīng)回路的種類可能取決于記憶的特點(diǎn)。例如，神經(jīng)降壓素在編碼沒(méi)有太多情感關(guān)聯(lián)的記憶時(shí)可能不那么重要，比如當(dāng)你學(xué)習(xí)詞匯時(shí)形成的陳述性記憶*。

* 譯者注

陳述性記憶（declarative memory），又名述說(shuō)記憶、宣告記憶），有時(shí)也被稱為外顯記憶（Explicit memory），是人類長(zhǎng)時(shí)記憶形式的一種。它指的是能夠明確想起某個(gè)事件或事實(shí)的一種記憶。跟它相對(duì)的，是程序記憶，或是內(nèi)隱記憶，那是屬于無(wú)意識(shí)，不能被表述的記憶形式。（來(lái)自維基百科）

塔斯克說(shuō)，泰伊的研究在單一分子、單一功能和單一行為之間的發(fā)現(xiàn)了清晰關(guān)系，令人印象深刻。他說(shuō)：" 找到信號(hào)和行為之間的，或者電路和功能之間的一對(duì)一關(guān)系是十分難得的。"

神經(jīng)精神學(xué)的新機(jī)遇

神經(jīng)降壓素和丘腦神經(jīng)元在情感賦價(jià)方面的清晰作用可能使它們成為治療神經(jīng)精神疾病藥物的理想靶點(diǎn)。李浩說(shuō)，從理論上講，如果你能修復(fù)疾病帶來(lái)的情感賦價(jià)問(wèn)題，你就有可能治療這種疾病。

目前還不清楚針對(duì)神經(jīng)降壓素的治療藥物是否能改變已經(jīng)形成的記憶的賦價(jià)。" 但那是一個(gè)希望。" 南布里說(shuō)。

從藥理學(xué)上講，這并不容易。塔斯克說(shuō)："多肽是出了名的難以處理，因?yàn)樗鼈儫o(wú)法穿過(guò)血腦屏障，而血腦屏障將大腦與外來(lái)物質(zhì)和血液化學(xué)的反應(yīng)隔離開(kāi)來(lái)。但這也并非不可能，開(kāi)發(fā)靶向藥物依舊是該領(lǐng)域的主要發(fā)展方向。"

我們對(duì)大腦如何賦價(jià)的理解仍有重要的空白。例如，目前還不清楚神經(jīng)降壓素與杏仁核神經(jīng)元中的哪個(gè)受體結(jié)合，從而觸發(fā)賦價(jià)開(kāi)關(guān)。泰伊說(shuō)：" 在這個(gè)問(wèn)題被攻克之前，它將一直困擾著我。"

- Tanaya Sharma -

最近被任命為西北大學(xué)（Northwestern University）助理教授的李浩表示，目前還不清楚情感賦價(jià)是如何導(dǎo)致焦慮、成癮或抑郁的。他計(jì)劃在自己的新實(shí)驗(yàn)室里進(jìn)一步探索其中的一些問(wèn)題。他說(shuō)，除了神經(jīng)降壓素，大腦中還有許多其他神經(jīng)肽是干預(yù)情感賦價(jià)的潛在目標(biāo)。我們只是不知道它們都做什么。他還想知道，在一個(gè)不清楚體驗(yàn)是好是壞的更為模糊的情況下，大腦又將如何給情感賦價(jià)。

這些問(wèn)題在李浩收拾好在實(shí)驗(yàn)室的東西搬回家住后的很長(zhǎng)一段時(shí)間里還縈繞在他的腦海里。現(xiàn)在，他知道了大腦中哪個(gè) " 愛(ài)管閑事 " 的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)驅(qū)動(dòng)著他的情緒，他便會(huì)和朋友們開(kāi)玩笑說(shuō)，他的大腦在聽(tīng)到任何好消息或壞消息時(shí)，都會(huì)分泌神經(jīng)降壓素或抑制神經(jīng)降壓素。

他說(shuō)：" 這很顯然是一個(gè)生物學(xué)現(xiàn)象，它發(fā)生在每一個(gè)人身上。這樣想會(huì)讓我的心情在低落時(shí)得到緩解。"