20 年前，一粒藥片就能解決的事情，現(xiàn)在得打針。再過 10 年，我們可能需要副作用更嚴(yán)重的抗生素，甚至還治不好它。再往后，淋病甚至可能成為一種不治之癥。

撰文 | Ed Cara

編譯 | Kestrel

淋病是一種我們較常聽說的性傳播疾病（sexually transmitted disease，STI）。不過，今年 2 月份，英國公共衛(wèi)生官員報告了 3 例特殊的淋病病例——他們感染的是具有高度抗藥性的菌株。這種 " 超級淋病 " 有可能成為當(dāng)今所謂 " 后抗生素時代 " 首個具有廣泛傳播風(fēng)險的健康威脅。

淋病的病原體是淋病雙球菌（Neisseria gonorrhoeae），俗稱淋球菌，是一種專性寄生于人類的病原體，1879 年由德國醫(yī)生 Albert Neisser 首次分離出來。像許多傳染病一樣，淋病早已可用抗生素很好地對付，但是抗藥性菌株的出現(xiàn)讓一些疾病重新成為問題，淋病便是其中之一。

圖 1. 淋病雙球菌 | 圖源：phil.cdc.gov/details.aspx?pid=16874

抗藥性菌也稱為 " 超級病菌 "（superbug）。2019 年，在世界范圍內(nèi)，超級病菌直接造成的死亡人數(shù)加起來高達(dá) 127 萬，甚至高于當(dāng)年結(jié)核病、艾滋病、瘧疾這三大傳染病造成死亡人數(shù)的總和。根據(jù)近期發(fā)表在《柳葉刀》上的報道，涉及超級病菌的死亡人數(shù)加起來可能已經(jīng)達(dá)到 500 萬。一項 2018 年發(fā)表的研究估計，2010 年，死于超級病菌的美國人多達(dá) 16 萬。

這些超級病菌一般是在我們最脆弱的時候——生病的時候——找上我們的。醫(yī)院常常成為這些超級病菌的溫床。一是因為，這里的人群多有這樣那樣的健康狀況；二是因為抗生素在醫(yī)院廣泛使用，更容易篩選出抗藥菌。所以現(xiàn)在抗擊超級病菌主要關(guān)注的是醫(yī) 院等醫(yī)療場所。但這并不意味著抗生素就只用在這些地方，養(yǎng)殖場也是抗生素廣泛使用的場所（詳見《》）。

但淋病的分布要廣泛得多。而且這些年來，我們用了各種藥來對付它，它都形成了抗性。對于許多中招的病人來說，淋球菌是他們面臨的第一種超級病菌。其實我們一開始使用抗生素，就面臨著細(xì)菌演化出逃逸機(jī)制的風(fēng)險。仔細(xì)看淋病治療的歷史，就會發(fā)現(xiàn)，淋球菌抗性問題在 1930 年就出現(xiàn)了。最先開始使用的是磺胺類抗生素，隨即大夫們就開始碰到治療失敗——一開始就有了，只是感染人類的非抗性菌慢慢被抗性菌所取代，出現(xiàn)治療失敗的情況隨著時間越來越多。皮尤慈善信托基金（The Pew Charitable Trusts）抗生素抗性項目的負(fù)責(zé)人 David Hyun 指出，這件事情反映了整個抗生素抗性形成的歷史脈絡(luò)。

近年來，我們與淋病的軍備競賽發(fā)展到了標(biāo)準(zhǔn)治療中推薦使用的抗生素只剩兩種的地步——口服藥阿奇霉素（azithromycin）以及注射劑頭孢曲松（ceftriaxone），而且情況還在變糟。阿奇霉素屬于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，可通過與細(xì)菌 50S 核糖體亞單位的 23S rRNA 結(jié)合，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，并且抑制 50S 核糖體亞單位的合成。頭孢曲松的抗菌機(jī)制和青霉素一樣，能結(jié)合一種或多種青霉素結(jié)合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs）抑制肽聚糖合成最后的轉(zhuǎn)肽步驟，從而抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成，進(jìn)而進(jìn)而抑制細(xì)菌生長。不同的是，頭孢曲松對 β- 內(nèi)酰胺酶（包括青霉素酶和頭孢菌素酶）具有很高的穩(wěn)定性。

2015 年前后，有些地區(qū)出現(xiàn)了大批阿奇霉素抗性菌株，因此在美國等許多國家，醫(yī)生們采取兩藥聯(lián)用的策略。

2018 年，專家們最害怕的情況出現(xiàn)了：一位英國病人感染了對上述聯(lián)合用藥也具有高度抗性的菌株。很快，澳大利亞報道了兩個類似的病例。

這些病例可以回溯到東南亞，所以有人懷疑超級淋球菌和那里的性旅游產(chǎn)業(yè)有關(guān)系。但懷疑者沒有任何確切的證據(jù)，只是根據(jù)一位歐盟官員的調(diào)查（3 位病人中只有 1 位承認(rèn)自己是從那里的性工作者感染到的）而做出的猜測。Hyun 指出，許多發(fā)展中國家追蹤抗性菌株的能力有限，這意味著在所謂 " 泛抗性感染 "（pan-resistant infection）出現(xiàn)燎原之勢以前，我們無法了解到它的動態(tài)。

現(xiàn)有的關(guān)于淋病抗性的硬數(shù)據(jù)看起來并不樂觀。2021 年世界衛(wèi)生組織（WHO）科學(xué)家發(fā)表在《柳葉刀》上的報告顯示，2017 到 2018 年，阿奇霉素和頭孢曲松抗性在全球 73 個國家呈增長趨勢 [ 2 ] 。美國疾控中心（CDC）估計，2020 年大概有一半的淋病感染對上述兩種抗生素的至少一種具有抗性，通常是抗阿奇霉素，所以 CDC 等組織已經(jīng)停止推薦對無并發(fā)癥的淋病病人使用阿奇霉素 [ 3 ] 。

唯一的選擇只剩頭孢曲松——較往常更高劑量的頭孢曲松。至少在美國，現(xiàn)在淋病對頭孢曲松的抗性還比較低。但是沒法保證它會一直這么低，畢竟現(xiàn)在一線治療就剩這一個選擇。

2020 年 12 月，大概是 CDC 停止推薦使用阿奇霉素的同時，醫(yī)生們報道了美國首例攜帶能應(yīng)對頭孢曲松的突變淋球菌株（即具有頭孢曲松抗性）。

圖 2. 淋球菌一路過關(guān)斬將的抗性發(fā)展史。2010 年發(fā)現(xiàn)頭孢克肟（Cefixime）抗性往后的多種藥抗性淋球菌被稱為超級病菌 [ 6 ] 。

淋病往往難以引起注意。數(shù)據(jù)顯示，大概半數(shù)的病例沒有任何癥狀。但有的時候病人會感到很惡心，可能出現(xiàn)嘔吐物狀的排泄物，排尿伴隨疼痛感或灼燒感，經(jīng)期女性還可能會流血增加。但其實淋病最危險的情況是沒有得到治療。特別是女性，淋病引起的炎癥會造成生殖系統(tǒng)永久損壞，進(jìn)而導(dǎo)致不育。淋球菌進(jìn)入血液的情況比較罕見，但萬一發(fā)生了，可能會導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎、心內(nèi)膜炎或腦膜炎之類的并發(fā)癥，危及生命。如果產(chǎn)婦有淋病，生產(chǎn)時母親傳染給嬰兒，病菌可能讓嬰兒失明甚至死亡。淋病還會增加感染其它性傳播疾病的風(fēng)險，特別是艾滋病。

如果淋病變得難治了，那上述這些情況就更嚴(yán)重了，對于感染者來說，生活可能會更加辛苦。20 年前，一粒藥片就能解決的事情，現(xiàn)在得打針。再過 10 年，我們可能需要副作用更嚴(yán)重的抗生素，甚至還治不好它。再往后，淋病甚至可能成為一種不治之癥。

每一例治療失敗都意味著淋病會繼續(xù)存在，傳染給他人的可能性也就繼續(xù)存在。在 2018 年的一個采訪中，WHO 的性傳播疾病專家 Teodora Wi 說過，如果抗藥性淋病廣泛傳播，可能導(dǎo)致每年最多 30 萬人死亡 [ 4 ] 。即使死亡人數(shù)沒有這么多，其他后果也十分沉重：更多的人會失去擁有親生子女的機(jī)會，更多新生兒會失去視力。

好在，如此糟糕的情形還是有可能避免的。根據(jù)皮尤基金今年 2 月的最新報道，有四種潛在的、可用于治療淋病的新抗生素即將獲得批準(zhǔn)。但需要指出的是，其中只有兩種算是新型藥物。藥物類型的區(qū)別在這里很重要，因為對于已在使用的藥物的類似物，細(xì)菌會更容易形成抗性。

為了提供更長期的保護(hù)，我們需要某種淋病疫苗——只有疫苗不會給細(xì)菌那么多機(jī)會形成抗藥性的。由于人類不會自然地對淋病形成持久的免疫力，要創(chuàng)造出一種淋病疫苗并非易事。好在，起碼有一種藥物已經(jīng)走到二期臨床試驗，有希望克服這個障礙。

去年，牛津大學(xué)團(tuán)隊也宣布正在研制他們自己的候選藥物。我們甚至可能從現(xiàn)有的疫苗中獲取一些幫助。2022 年 4 月份發(fā)表的一項研究表明，打了血清組 B 型腦膜炎球菌（meningococcal serogroup B bacteria，一種淋球菌近親）疫苗的青少年獲得了一些對淋病感染的保護(hù)力 [ 5 ] ，保護(hù)力中等，大約為 33%，但并不清楚能持續(xù)多久。目前美國只推薦對有較高風(fēng)險患嚴(yán)重腦膜炎的青少年使用這種疫苗，還不清楚以后是否會推薦給每個人接種。

新的藥物和疫苗是一方面，另一方面，我們針對超級淋病的長期策略還是要切斷傳播途徑，這點和應(yīng)對大多數(shù)傳染病是一樣的。不幸的是，事情正朝著相反的方向發(fā)展。今年 4 月份，美國疾控中心宣布，2020 年美國的淋病和梅毒病例連續(xù) 7 年增長并創(chuàng)歷史新高，達(dá)到 67 萬例。世界范圍內(nèi)，自上世紀(jì) 90 年代起，每年性傳播疾病感染率一直在降低，但一項 2022 年 4 月發(fā)表的研究顯示，2019 年的絕對病例數(shù)目是在攀升的。

患上任何性傳播疾病都會讓人羞于啟齒，淋病也不例外。但是這種病菌已經(jīng)和人類共存了數(shù)千年，和其它傳染病一樣，淋病已經(jīng)一次次學(xué)會擊敗我們招數(shù)。病菌的演化和抗生素抗性的形成的確是不可避免的——但我們現(xiàn)在的困境卻是本可以避免的。十多年前，美國淋病感染率達(dá)到有史以來最低，可后來我們節(jié)節(jié)敗退，是因為政府沒能夠為公眾提供方便獲取的避孕套和科普資料，沒能夠說服公眾進(jìn)行安全的性活動，并幫助人們定期做檢查。我們賴以生存的醫(yī)療系統(tǒng)一直在被腐蝕。和許多事情一樣，新冠疫情只是讓情況變得更糟糕。疫情拉伸了醫(yī)療系統(tǒng)的帶寬和容量，增加了醫(yī)療環(huán)境相關(guān)的感染病例，其中自然也包括具有抗生素抗性的感染。

我們幾乎一開始就知道，抗生素并非像它們一開始看起來那樣是不可戰(zhàn)勝的奇跡。幾十年來，科學(xué)家一直在警告我們抗藥性的問題，呼吁大家改變我們使用和開發(fā)這些寶貴資源的方式。但人們還是一直在濫用抗生素，不管是在醫(yī)療中，還是在農(nóng)業(yè)場景中。與此形成鮮明對比的是，新抗生素的研發(fā)比蝸牛還慢。

好在，世界上還有許多人、許多機(jī)構(gòu)致力于改變?nèi)祟惻c超級病菌之戰(zhàn)的局勢。我們希望采用新的激勵模型、投入新的資金，試著說服制藥公司重新投入到抗生素研發(fā)中去。還有人呼吁采取更激進(jìn)的措施，比如讓政府牽頭集體研發(fā)抗生素。但不管是哪一種，我們得抓緊了。

Hyun 提醒說：" 如果我們不采取多種措施力挽狂瀾，我們真的很可能在不久的將來看到一些曾經(jīng)很容易治好的疾病變得沒那么好對付了。"

抗藥性淋球菌可能會成為感染你身邊的人的第一種超級病菌，但除非情況得到改變，它一定不會是最后一種。