漸凍人癥，這個陪伴了傳奇物理學家史蒂芬 · 霍金終生的罕見病，也已經困擾了醫生和生物科學家數十年的時間。

而答案可能就在核孔蛋白 ( neucleoporins ) 上。具體來說，學者們認為漸凍人癥和核孔蛋白組成的核孔復合體有著極強的關聯，而這個復合體控制著細胞核與細胞質之間的物質傳遞。如果能夠進一步了解核孔蛋白，我們就有可能找到根治漸凍人癥的答案。

然而想得到這個答案并不容易：核孔復合體由超過 1000 條 30 多種不同的核孔蛋白組成，這些蛋白質以極其復雜的方式相互交錯在一起；更別提單條蛋白的大小可能只有數納米，即便通過最先進的顯微鏡技術也很難進行有效的觀察，給生物學者造成了極大的障礙。

2019 年，剛加入哈佛大學吳皓實驗室的 Pietro Fontana，就領到了核孔蛋白這個天文級難題。

他不是第一個嘗試吃螃蟹的人，前人在這件事上已經用盡了各種研究手段，付諸數十年的心血。但是 Fontana 有強援在手：AlphaFold，由英國人工智能科研公司 DeepMind 開發的蛋白質預測模型。

沒過多久，在 AlphaFold 的幫助下，Fontana 的研究就取得了關鍵性的進展：他們不僅成功預測出了之前沒有被探究清楚的一批核孔蛋白的結構，還首次繪制出了核孔復合體的胞質環 ( cytoplasmic ring ) 的模型圖。這一研究在今年剛剛獲得《科學》期刊刊登。

AlphaFold 協助預測的核孔蛋白組成的胞質環 圖片來源：DOI: 10.1126/science.abm9326

這一歷史性的生物信息學突破，為攻克像漸凍人癥等罕見、難治的神經退行性疾病疾病，重新點亮了希望。

" 我認為 AlphaFold 已經完全改變了結構生物學，" Fontana 表示。

有意思的是，這么個如此重要的發現和研究，其實對于 AlphaFold 來說倒像是一件 " 順手 " 的事。

蛋白質數據庫實現千倍擴容，成為 " 蛋白質宇宙 "

這么說是因為：截至目前地球上已知的所有生物總共 2.14 億種蛋白質，其結構都已經被 AlphaFold 預測出來了。

值得一提的是，DeepMind 的研究進展速度之快，AlphaFold 的效果之好，已經遠超 " 令人震驚 " 的水平。

首先，去年該公司首次發布并開源了 AlphaFold 模型，當時它只預測出了人類的 98%，以及其它大約 1 萬種生物的部分蛋白質，條數只有 100 萬左右——當時這一研究已經入選了《自然》年度十大科學事件。

僅一年后，這個數據庫就實現了 200 倍擴容：

圖片來源：DeepMind

更厲害的是，現在這個數據庫已經覆蓋了動物、植物、細菌、真菌等幾乎所有已經被科學記錄的物種，總計大約 100 萬種。其中 80% 的的預測結構結果的置信度已經足以支持研究實驗的水平，更是有 35% 的結果置信度為高。

圖片來源：DeepMind

此次 AlphaFold 放出的 " 全量蛋白質結構預測數據庫 "，和之前人類手工測量的數據庫相比，更是實現了 1000 倍的擴容。在此之前通過標準實驗方式測量出的蛋白質結構，都存放在 " 蛋白質數據銀行 " ( PDB ) 計劃的數據庫里，今天這個數據庫的條目只有 19 萬條。

這簡直是為結構生物學，生物信息學、醫藥開發等領域，送上了一份驚天大禮包——更別提數據庫還是完全免費、開放、可搜索的：

這一最新版的 AlphaFold 數據庫，可以說其中超過 99% 的蛋白質結構在此之前都是未知的。而現在人類對于蛋白質結構的知識突然獲得了 200 倍的增長，可想而知未來的更多生物學和醫學進展將會更加頻繁，許多肆虐幾百年的疾病有望得到 " 根治 "，許多存在了幾十年的生物學難題也將得到破解。

斯克里普斯研究所（世界頂級醫學研究機構）創始人 Eric Topol 直言：

"AlphaFold 照亮了幾乎整個蛋白質宇宙。"

幾分鐘破解世界級生物難題

很多細菌都能引發人類疾病，為了壓制細菌人類發明了抗生素。然而作為一種微生物，細菌自己能通過自然選擇進化的方式獲得抵抗抗生素的能力。結果就是一些人們以為 " 無害 " 的，已經被攻克的病原體，突然就重新成為了人類的大敵。比如麻風病，接種疫苗只有有限預防效果，現在仍然在全球傳播，感染數十萬人，且需要長期服藥治療。

而兩位來自美國科羅拉多大學博爾德分校的生物學家，希望通過最 " 治本 " 的方式試圖解決抗生素抗藥性。該校生物化學系教授 Marcelo Sousa 透露，他們的研究目標是定位到那些促使產生抗藥性的酶鏈，了解這些酶的蛋白質結構，然后進行 " 定點精確打擊 "。

然而分離和提純這些酶已經非常艱難，就算提純出來，研究者發現想要了解它們的結構更是難上加難。

由于預測蛋白質結構的工作，在過去需要通過 X 射線晶體衍射、冷凍電鏡等實驗室技術，基本上只能人工進行，Sousa 等人在這一研究上已經花了十年的時間，不知道還要多久——如果不是因為 AlphaFold 的出現。

研究團隊成員 Marcelo Sousa 和 Megan Mitchel 圖片來源：DeepMind

通過 AlphaFold 提供的基準預測模型，結合團隊已經從提純的酶晶體上獲得的數據，團隊在這些酶的序列和結構預測上大獲成功。在 AlphaFold 的幫助下，不僅預測速度有了極大提升，預測結果的準確程度更是十分準確。

" 這個難題花了我們 10 年的時間都沒有做到，現在居然只用 30 分鐘就解決了，"Sousa 對 AlphaFold 贊嘆不已。接下來，團隊可以繼續通過 AlphaFold 預測出的結果，進一步研究這條酶鏈在抗藥性形成中所扮演的角色，并且找到突破口。

" 我們已經了解了這個鏈條當中的各種酶，現在我們只要能夠打破其中一環，就可以破解整個抗藥性的難題，" 研究人員 Megan Mitchel 表示。

Sousa 則表示，AlphaFold 將對新藥發現帶來巨大的積極效果。

Marcelo Sousa 展示 AlphaFold 預測出的目標酶蛋白質結構 圖片來源：DeepMind

這只是 AlphaFold 將要幫助解決的一件 " 小事 "。據 DeepMind 透露，目前全球已經有超過 50 萬研究人員在使用 AlphaFold 數據庫，這些前所未有的蛋白質結構預測數據，已經被用于尋找包括漸凍人等不治之癥的治療方案、徹底解決麻風病和血吸蟲病的肆虐、發現新藥、保護種植業、開發高效降解塑料垃圾的殺手锏等。

" 我們希望這個數據庫能夠幫助無數更多的科學家，并且在科學探索上開啟全新的道路，"DeepMind 創始人兼 CEO Demis Hassabis 表示，

" 就像數學是物理學的完美解釋語言一樣，我們相信 AI 是應對生物學復雜動態問題的完美工具。"

附錄：AlphaFold 大事記

以下內容均來自于 DeepMind 網站：

2016 年：一個隊伍成為明星，另一個隊伍開始組建

當年，DeepMind 的圍棋 AI 程序 AlphaGo 在首爾的一場挑戰賽中，擊敗了傳奇的圍棋選手李世乭。在 DeepMind 公司內部，這一關鍵性事件證明了該公司的 AI 技術已經足夠先進，有可能應用到解決其它科學挑戰當中，比如蛋白質折疊這一存在了 50 年的挑戰當中。

不久之后，DeepMind 就在內部建立了一個小型團隊，開始嘗試使用深度神經網絡技術進行蛋白質結構預測。

圖片來源：DeepMind

2018 年：AlphaFold 性能的首次公開測試

AlphaFold 的性能在 CASP13 蛋白質結構預測比賽中排名第一，相關的方法隨后發表在《自然》期刊上。DeepMind 在內部擴充了 AlphaFold 團隊，正式開始了打造這個創新的新系統。

圖片來源：DeepMind

2020 年：解決了生物學 50 年難題

AlphaFold 在 CASP14 蛋白質結構預測比賽中再次以三倍的巨大優勢勝出，并且準確性已經接近于 X 射線晶體衍射、冷凍電鏡等標準實驗方法。更厲害的是，在這次比賽上，AlphaFold 得到 CASP 舉辦方認定，破解了 50 年都未曾解開的蛋白質折疊難題。《自然》期刊直接評價這一事件 " 改變了一切 "。

同年 12 月，Demis Hassabis 和 AlphaFold 項目主管 John Jumper 公開承諾，將對外開放 AlphaFold。

圖片來源：CASP

2021 年：一邊創造歷史，一邊全面開源

DeepMind 在去年兌現了開放 AlphaFold 的承諾。該公司在《自然》發表論文，公開了 AlphaFold 研發過程中采用的詳細方法，并且開源了相關代碼，提供了 60 頁詳細補充資料。

去年 7 月， DeepMind 再次發表論文，展示 AlphaFold 已經成功預測了整個人類蛋白質組。這一發表讓已知的高置信度人類蛋白質結構數量翻了一倍。該公司和歐洲分子生物學實驗室 ( EMBL-EBI ) 合作公開了數據庫，包括人類蛋白質組以及另外 20 種模式生物（受到廣泛研究的生物）的蛋白質組，總共超過 35 萬條。

圖片來源：DeepMind

圖片來源：DeepMind

去年 10 月，DeepMind 發布了一個修改版的子模型，名為 "AlphaFold-Multimer"，抓木門用于蛋白質復合物的結構預測。隨后在 11 月，該公司將相關子模型代碼整合到 AlphaFold 二代代碼當中，顯著提高了多鏈蛋白質結構的預測準確度。

同年 12 月，DeepMind 向 AlphaFold 數據庫當中增加了超過 40 萬條蛋白質結構。

2022 年：數據庫持續幾何級增長

今年 1 月，DeepMind 宣布已經有超過 30 萬研究者使用了 AlphaFold 數據庫，并且添加了超過 27 個蛋白質組，總計超過 19 萬條蛋白質結構預測數據。這次添加的重要性在于其中 17 個蛋白質組都和被忽視熱帶疾病有關，影響全球十多億人。

7 月（本次），DeepMind 將 AlphaFold 數據庫從近 100 萬條擴展到 2.14 億條，覆蓋了人類已知的絕大多數蛋白質（也即 UniProt 蛋白質數據庫的大部分內容）

* 注：封面圖來自于 DeepMind，版權屬于原作者。如果不同意使用，請盡快聯系我們，我們會立即刪除。