1980 年 DSM- Ⅲ的問世拉開了精神疾病定義革命的序幕，精神疾病回歸到克雷佩林的現(xiàn)象學分類傳統(tǒng) *，而不再以無法言明的病因劃分。這對于精神疾病的診斷來說意義重大，但也帶來了新的問題：病因的異質(zhì)性，即同一疾病可能存在多樣的病因。

* 譯者注

埃米爾 · 克雷佩林（1856 年— 1926 年）根據(jù)精神疾病的癥狀對其進行了具有里程碑意義的分類，著有《精神病學綱要》（Compendium der Psychiatrie）。這一思路與同時代的弗洛伊德的形成鮮明對比，后者強調(diào)基于心理學病因的分類方法。

傳統(tǒng)的遺傳學方法在這里失靈：很多精神疾病雖然有家族傳播的傾向，但并不嚴格遵循孟德爾定律（常染色體或 X- 連鎖，顯性或隱形）；全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）在阿爾茨海默病等復(fù)雜疾病中表現(xiàn)優(yōu)異，在精神疾病中卻不盡如人意。精神疾病的發(fā)病不僅受基因控制，也與環(huán)境高度相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，與單純的遺傳多變性相比，基因 - 環(huán)境相互作用（G×E）才是帶來病因異質(zhì)性的遺傳學核心 [ 1,2 ] 。

G×E：基因 - 環(huán)境互作研究

為了探究復(fù)雜疾病的病因，科學家們將傳統(tǒng)遺傳學和流行病學研究相結(jié)合，形成了遺傳流行病學，而 G×E 正是其中的核心概念 [ 3 ] 。環(huán)境與基因均會影響疾病癥狀，除去基因型和環(huán)境因素分別單獨作用外：環(huán)境因素對不同個體的作用會受基因型影響；遺傳因素的作用也取決于環(huán)境的影響。G×E 指的就是這二者的相互作用。

但 G×E 的研究非常困難，相比于 GWAS 等單純的基因研究，環(huán)境變量的引入是一個巨大的統(tǒng)計學難題。一般來說，一個理想的 G×E 數(shù)據(jù)庫應(yīng)該包括以下特征 [ 4 ] ：

（1）包含大量個體的完整胚系基因組序列，且所有個體可鏈接到一個統(tǒng)一的遺傳家系，以實現(xiàn)垂直性狀傳播的推斷分析；

胚系基因組 ( Germline genomics ) ：指未發(fā)生重排的生殖細胞基因組，與體細胞基因組相對。

（2）包含所有個體的完整表型概況，包含動態(tài)變化。而這是極具挑戰(zhàn)性的。目前，最好的人類觀察數(shù)據(jù)包含每個個體的病史記錄、臨床檢測記錄、生物代謝特征等，但能捕捉的個體發(fā)育片段非常有限；

（3）包含外部環(huán)境事件和環(huán)境干預(yù)的完整記錄，包括多種多樣的氣候變化、微生物穩(wěn)態(tài)的波動、個人的生活習慣和社交結(jié)構(gòu)等等。環(huán)境條件的動態(tài)記錄數(shù)據(jù)相比遺傳信息更加龐大，因為環(huán)境參數(shù)的集合極其龐大，并且必須從受孕到死亡不間斷地進行記錄。

- Tianhua Mao -

這無疑是一個包含基因型、環(huán)境、表型、時間四個維度的龐大矩陣，我們可以通過它建立復(fù)雜的數(shù)學模型，實現(xiàn) G×E 對表型的擬合。但短期之內(nèi)注定無法實現(xiàn)這樣的數(shù)據(jù)集構(gòu)建。

在近日發(fā)表于 Cell Reports Medicine 的題為 "Gene-environment interactions explain a substantial portion of variability of common neuropsychiatric disorders" 的研究中，作者借助結(jié)構(gòu)簡化的數(shù)據(jù)集和具有強大簡化假設(shè)的數(shù)學模型，分析了十個高發(fā)的神經(jīng)精神狀態(tài)中 G×E 的貢獻，包括抑郁癥、焦慮恐懼癥、偏頭痛、適應(yīng)性障礙、藥物濫用、注意缺陷多動障礙（ADHD）、雙相情感障礙、不明原因頭痛、睡眠障礙和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD） [ 4 ] 。

論文題目：

Gene-environment interactions explain a substantial portion of variability of common neuropsychiatric disorders

DOI：

https://doi.org/10.1016/j.nicl.2022.102969

本研究的結(jié)果

本研究收集了 138,383 個美國家庭，404,475 位個體的臨床數(shù)據(jù)，家系研究，地理空間，社會經(jīng)濟因素，人口混雜因素，以及一系列的環(huán)境整合參數(shù)。針對這些參數(shù)，作者設(shè)計了一系列的貝葉斯回歸模型，探究了（1）G×E 在精神疾病中的參與度；（2）不同環(huán)境因素（地理位置、性別、年齡和當?shù)丨h(huán)境質(zhì)量）對多種精神疾病發(fā)病可能性的具體關(guān)聯(lián)。論證了 G×E 在精神疾病中的重要性，也為認識這些精神疾病提供了部分指導(dǎo)。

引入 G×E 參數(shù)后，擬合度更優(yōu)

本研究取遺傳率（h2）和五種環(huán)境因素（配偶 c2，同胞 s2，家庭環(huán)境 f2，個人環(huán)境 e2、地理環(huán)境 p2）為基本參數(shù)構(gòu)建了線性多因素回歸模型，將遺傳率與環(huán)境因素交叉構(gòu)成 G×E 參數(shù)（hf2，hc2，hs2 和 he2），結(jié)合上述參數(shù)構(gòu)建混合效應(yīng)貝葉斯模型。對比發(fā)現(xiàn)，含有 G×E 參數(shù)的模型對疾病的擬合度在大多數(shù)疾病中都顯著優(yōu)于線性模型。

擬合度變化：在抑郁癥，焦慮恐懼癥，偏頭痛，ADHD，雙相情感障礙，不明原因頭痛，睡眠障礙和 PTSD 八種疾病中，含有 G×E 參數(shù)的模型優(yōu)勢明顯。

遺傳率變化：在 ADHD 和雙相情感障礙種，如果不考慮 G×E 參數(shù)，疾病的遺傳率會被顯著高估。

地理位置的影響

ADHD 和 PTSD 的地理差異對整體差異的影響較大。生活在美國南部和五大湖地區(qū)患 ADHD 風險較高；西海岸和新英格蘭地區(qū)居民患 PTSD 風險較高；

性別、年齡的影響

男性患 ADHD 和藥物濫用的風險高，女性患偏頭痛、未具體說明的復(fù)發(fā)性頭痛和 PTSD 的風險高。睡眠障礙在老年人群中更普遍。ADHD 和雙相障礙在年輕人群中較常見。

環(huán)境質(zhì)量指標（EQI）的影響

空氣質(zhì)量差的地區(qū)，抑郁癥、適應(yīng)障礙、ADHD 和雙相情感障礙的風險似乎較高，焦慮癥、不明復(fù)發(fā)性頭痛、睡眠障礙和 PTSD 的風險似乎較低。

水質(zhì)對這些精神疾病的影響很小。較低的社會人口質(zhì)量可能與抑郁、適應(yīng)障礙和 ADHD 的風險升高有關(guān)，也可能與不明復(fù)發(fā)性頭痛的風險降低有關(guān)。建筑環(huán)境質(zhì)量影響廣泛：抑郁癥、適應(yīng)障礙、藥物濫用、ADHD、雙相情感障礙和睡眠障礙的發(fā)病率受到較差建筑環(huán)境質(zhì)量的影響。

EQI：每個縣的空氣、水、土地、社會人口和建筑環(huán)境五個領(lǐng)域的質(zhì)量評估指數(shù)。

延申：G×E 的研究范式

G×E 是一個典型的交叉領(lǐng)域，研究范式仍在探索中，常見的研究范式包括：

（1）多元統(tǒng)計回歸分析，檢測 G×E 的解釋效力（本研究的思路原型）；

經(jīng)典的研究方法。在前全基因組數(shù)據(jù)時代，家系研究的行為遺傳學方法被用于估計遺傳和環(huán)境對癥狀的影響。但這一方案計算出的遺傳率通常比 GWAS 的結(jié)果低。

本研究創(chuàng)新性地結(jié)合雙胞胎研究、家系研究和 GWAS，但整體思路仍屬于這類。

（2）通過關(guān)聯(lián)分析確定候選基因，與環(huán)境參數(shù)進行互作研究（cGxE）；

GWAS 已經(jīng)為復(fù)雜疾病遺傳學確定了數(shù)千個相關(guān)的基因突變位點。可重點研究這些候選基因與環(huán)境的關(guān)系。如癡呆患者的 APOE 突變和環(huán)境因素的相互作用研究，肥胖的相關(guān)基因 FTO 與環(huán)境的相互作用研究等。但這種研究的假陽性問題比較嚴重。

（3） 使用 GWAS 中的 PGS，測試不同環(huán)境的表現(xiàn)；

多基因得分（PGS）在 GWAS 中指多個遺傳變異與表型關(guān)系的總和。2014 年前后至今，大量的 GxE 研究借助 PGS 展開，在精神疾病領(lǐng)域大有作為。通常采用病例對照研究，如多項研究調(diào)查了重度抑郁癥（MDD）的 PGS 和童年創(chuàng)傷的交互作用。有研究發(fā)現(xiàn)，MDD 的 PGS 較高且經(jīng)歷過童年創(chuàng)傷的個體比那些 PGS 較低且無創(chuàng)傷病史的個體更容易發(fā)展為抑郁癥。

我國的 G×E 數(shù)據(jù)庫—— CHIMGEN

中國影像遺傳學（Chinese Imaging Genetics, CHIMGEN）的目標是收集來自 21 個中國大陸城市的 30 個研究中心的 10000 名 18-30 歲健康漢族受試者的基因，神經(jīng)影像，環(huán)境和行為學數(shù)據(jù)。迄今為止，我們已經(jīng)招募了 7000 余名受試者，建立了全球最大樣本的中國漢族人群影像遺傳學隊列，旨在研究與神經(jīng)影像和行為表型相關(guān)的遺傳和環(huán)境因素及其相互作用。

CHIMGEN 研究的一個獨特方面是從衛(wèi)星圖像和國家調(diào)查數(shù)據(jù)庫中收集了數(shù)百個宏觀環(huán)境測量數(shù)據(jù)。與基于問卷和自我報告數(shù)據(jù)的微觀環(huán)境評估相比，遙感和國家調(diào)查數(shù)據(jù)可以提供許多新的定量宏觀環(huán)境評估。可以基于遙感數(shù)據(jù)獲得每個參與者的居住地的地貌和地形，城市化，氣候和空氣質(zhì)量的定量環(huán)境測量，以及基于國家調(diào)查數(shù)據(jù)庫的參與者生活場所的經(jīng)濟，城市化，生活條件，醫(yī)療保健和教育的定量環(huán)境測量。

CHIMGEN 隊列公布的 5819 名受試者的分布、行為和基于問卷的環(huán)境數(shù)據(jù)的質(zhì)量控制 [ 5 ]

CHIMGEN 隊列中來自遙感和國家統(tǒng)計數(shù)據(jù)的環(huán)境變量 [ 5 ]

CHIMGEN 的未來規(guī)劃是收集 2000-3000 名嚴重精神障礙患者，并通過后續(xù)隨訪受試者，將 CHIMGEN 隊列發(fā)展為縱向隊列，這將為中國的精神疾病的 G×E 研究乃至病因研究帶來長遠的影響。

正如本文作者 Rzhetsky 提到的，" 遺傳學被許多人視為一種判決—你無法改變它，…… 找到這些基因 - 環(huán)境相互作用給了我們希望，我們可以找到一些與環(huán)境相互作用的遺傳變異，這樣，理想情況下，你可以改變你的環(huán)境來避免疾病。"

我們相信，對環(huán)境的修飾和干預(yù)終將為精神疾病的精準醫(yī)療拓寬道路。